Rare diseases comprise a diverse group of conditions, most of which involve genetic causes. We describe the variable spectrum of findings and clinical impacts of exome sequencing (ES) in a cohort of 500 patients with rare diseases. In total, 164 primary findings were reported in 158 patients, representing an overall diagnostic yield of 31.6%. Most of the findings (61.6%) corresponded to autosomal dominant conditions, followed by autosomal recessive (25.6%) and X‐linked (12.8%) conditions. These patients harbored 195 variants, among which 43.6% are novel in the literature. The rate of molecular diagnosis was considerably higher for prenatal samples (67%; 4/6), younger children (44%; 24/55), consanguinity (50%; 3/6), gastrointestinal/liver disease (44%; 16/36) and syndromic/malformative conditions (41%; 72/175). For 15.6% of the cohort patients, we observed a direct potential for the redirection of care with targeted therapy, tumor screening, medication adjustment and monitoring for disease‐specific complications. Secondary findings were reported in 37 patients (7.4%). Based on cost‐effectiveness studies in the literature, we speculate that the reports of secondary findings may influence an increase of 123.2 years in the life expectancy for our cohort, or 0.246 years/cohort patient. ES is a powerful method to identify the molecular bases of monogenic disorders and redirect clinical care.

中文翻译：

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外显子组测序在 500 名罕见病患者队列中的诊断能力和临床影响

罕见病包括多种疾病，其中大部分与遗传原因有关。我们描述了 500 名罕见疾病患者的外显子组测序 (ES) 的不同发现和临床影响。总共有 158 名患者报告了 164 项主要发现，总诊断率为 31.6%。大多数发现 (61.6%) 对应于常染色体显性条件，其次是常染色体隐性 (25.6%) 和 X 连锁 (12.8%) 条件。这些患者含有 195 个变异，其中 43.6% 是文献中的新变异。产前样本 (67%; 4/6)、年幼儿童 (44%; 24/55)、近亲 (50%; 3/6)、胃肠道/肝脏疾病 (44%; 16) 的分子诊断率要高得多/36) 和综合征/畸形状况 (41%; 72/175)。对于 15.6% 的队列患者，我们观察到通过靶向治疗、肿瘤筛查、药物调整和疾病特异性并发症监测来重新定向护理的直接潜力。37 名患者 (7.4%) 报告了次要发现。根据文献中的成本效益研究，我们推测次要发现的报告可能会影响我们队列的预期寿命增加 123.2 年，或 0.246 岁/队列患者。ES 是一种强大的方法，可用于识别单基因疾病的分子基础并重新引导临床护理。我们推测，次要发现的报告可能会影响我们队列的预期寿命增加 123.2 年，或 0.246 岁/队列患者。ES 是一种强大的方法，可用于识别单基因疾病的分子基础并重新引导临床护理。我们推测，次要发现的报告可能会影响我们队列的预期寿命增加 123.2 年，或 0.246 岁/队列患者。ES 是一种强大的方法，可用于识别单基因疾病的分子基础并重新引导临床护理。