Impaired mRNA translation (protein synthesis) is linked to Alzheimer's disease (AD) pathophysiology. Recent studies revealed the role of increased phosphorylation of eukaryotic elongation factor 2 (eEF2) in AD-associated cognitive deficits. Phosphorylation of eEF2 (at the Thr56 site) by its only known kinase eEF2K leads to inhibition of general protein synthesis. AD is considered as a disease of "synaptic failure" characterized by impairments of synaptic plasticity, including long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD). Deficiency of metabotropic glutamate receptor 5-dependent LTD (mGluR-LTD) is indicated in cognitive syndromes associated with various neurological disorders, including AD, but the molecular signaling mechanisms underlying the mGluR-LTD dysregulation in AD remain unclear. In this brief communication, we report genetic repression of eEF2K in aged APP/PS1 AD model mice prevented AD-associated hippocampal mGluR-LTD deficits. Using a pharmacological approach, we further observed that impairments of mGluR-LTD in APP/PS1 mice were rescued by treating hippocampal slices with a small molecule eEF2K antagonist NH125. Our findings, taken together, suggest a critical role of abnormal protein synthesis dysregulation at the elongation phase in AD-associated mGluR-LTD failure, thus providing insights into a mechanistic understanding of synaptic impairments in AD and other related dementia syndromes.

中文翻译：

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抑制延伸因子 2 的激酶可减轻阿尔茨海默病小鼠模型中的 mGluR-LTD 损伤

受损的 mRNA 翻译（蛋白质合成）与阿尔茨海默病 (AD) 的病理生理学有关。最近的研究揭示了真核延伸因子 2 (eEF2) 磷酸化增加在 AD 相关认知缺陷中的作用。eEF2（在 Thr56 位点）被其唯一已知的激酶 eEF2K 磷酸化导致抑制一般蛋白质合成。AD被认为是一种以突触可塑性受损为特征的“突触衰竭”疾病，包括长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）。代谢型谷氨酸受体 5 依赖性 LTD (mGluR-LTD) 的缺乏在与包括 AD 在内的各种神经系统疾病相关的认知综合征中表现出来，但 AD 中 mGluR-LTD 失调的分子信号机制仍不清楚。在这次简短的交流中，我们报告了老年 APP/PS1 AD 模型小鼠中 eEF2K 的遗传抑制预防了与 AD 相关的海马 mGluR-LTD 缺陷。使用药理学方法，我们进一步观察到，通过用小分子 eEF2K 拮抗剂 NH125 处理海马切片，可以挽救 APP/PS1 小鼠中 mGluR-LTD 的损伤。综上所述，我们的研究结果表明，在 AD 相关的 mGluR-LTD 衰竭中，延长期异常蛋白质合成失调的关键作用，从而提供了对 AD 和其他相关痴呆综合征中突触损伤的机制理解的见解。我们进一步观察到，通过用小分子 eEF2K 拮抗剂 NH125 处理海马切片，可以挽救 APP/PS1 小鼠中 mGluR-LTD 的损伤。综上所述，我们的研究结果表明，在 AD 相关的 mGluR-LTD 衰竭中，延长期异常蛋白质合成失调的关键作用，从而提供了对 AD 和其他相关痴呆综合征中突触损伤的机制理解的见解。我们进一步观察到，通过用小分子 eEF2K 拮抗剂 NH125 处理海马切片，可以挽救 APP/PS1 小鼠中 mGluR-LTD 的损伤。综上所述，我们的研究结果表明，在 AD 相关的 mGluR-LTD 衰竭中，延长期异常蛋白质合成失调的关键作用，从而提供了对 AD 和其他相关痴呆综合征中突触损伤的机制理解的见解。