Convenient and efficient routes to construct hybrid molecules containing diterpene alkaloid lappaconitine and pyrimidine fragments are reported. One route takes place via first converting of lappaconitine to 1-ethynyl-lappaconitine, followed by the Sonogashira cross-coupling-cyclocondensation sequences. The other involves the palladium-catalyzed carbonylative Sonogashira reaction of 5′-iodolappaconitine with aryl acetylene and Mo (CO)6 as the CO source in acetonitrile and subsequent cyclocondensation reaction of the generated alkynone with amidines. The reaction proceeded cleanly in the presence of the PdCl2-(1-Ad)2PBn∙HBr catalytic system. The protocol provides mild reaction conditions, high yields, and high atom and step-economy. Pharmacological screening of lappaconitine-pyrimidine hybrids for antinociceptive activity in vivo revealed that these compounds possessed high activity in experimental pain models, which was dependent on the nature of the substituent in the 2 and 6 positions of the pyrimidine nucleus. Docking studies were undertaken to gain insight into the possible binding mode of these compounds with the voltage-gated sodium channel 1.7. The moderate toxicity of the leading compound 12 (50% lethal dose (LD50) value was more than 600 mg/kg in vivo) and cytotoxicity to cancer cell lines in vitro encouraged the further design of therapeutically relevant analogues based on this novel type of lappaconitine–pyrimidine hybrids.

中文翻译：

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生物碱拉帕乌头碱与嘧啶基序在邻氨基苯甲酸部分的杂交：抗痛觉功效的设计、合成和研究

报道了构建含有二萜生物碱 lappaconitine 和嘧啶片段的杂合分子的方便和有效的途径。一种途径是首先将拉帕乌头碱转化为 1-乙炔基-拉帕乌头碱，然后是 Sonogashira 交叉偶联-环缩合序列。另一个涉及钯催化的 5'-碘伏乌头碱与芳基乙炔和 Mo (CO)6 作为 CO 源在乙腈中的羰基化 Sonogashira 反应，以及随后生成的炔酮与脒的环缩合反应。该反应在 PdCl2-(1-Ad)2PBn∙HBr 催化体系存在下进行。该协议提供温和的反应条件、高产率和高原子和步骤经济性。lappaconitine-嘧啶杂化物的体内镇痛活性的药理学筛选表明，这些化合物在实验性疼痛模型中具有高活性，这取决于嘧啶核 2 和 6 位取代基的性质。进行对接研究以深入了解这些化合物与电压门控钠通道 1.7 的可能结合模式。先导化合物 12 的中等毒性（体内 50% 致死剂量 (LD50) 值超过 600 mg/kg）和体外对癌细胞系的细胞毒性鼓励基于这种新型拉帕乌头碱进一步设计治疗相关的类似物-嘧啶杂化物。这取决于嘧啶核的 2 和 6 位取代基的性质。进行对接研究以深入了解这些化合物与电压门控钠通道 1.7 的可能结合模式。先导化合物 12 的中等毒性（体内 50% 致死剂量 (LD50) 值超过 600 mg/kg）和体外对癌细胞系的细胞毒性鼓励基于这种新型拉帕乌头碱进一步设计治疗相关的类似物-嘧啶杂化物。这取决于嘧啶核 2 和 6 位取代基的性质。进行对接研究以深入了解这些化合物与电压门控钠通道 1.7 的可能结合模式。先导化合物 12 的中等毒性（体内 50% 致死剂量 (LD50) 值超过 600 mg/kg）和体外对癌细胞系的细胞毒性鼓励基于这种新型拉帕乌头碱进一步设计治疗相关的类似物-嘧啶杂化物。