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Meloxicam methyl group determines enzyme specificity for thiazole bioactivation compared to sudoxicam
Toxicology Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2021-03-01 , DOI: 10.1016/j.toxlet.2020.11.015
Dustyn A Barnette 1 , Mary A Schleiff 1 , Arghya Datta 2 , Noah Flynn 2 , S Joshua Swamidass 2 , Grover P Miller 1
Affiliation  

Meloxicam is a thiazole-containing NSAID that was approved for marketing with favorable clinical outcomes despite being structurally similar to the hepatotoxic sudoxicam. Introduction of a single methyl group on the thiazole results in an overall lower toxic risk, yet the group's impact on P450 isozyme bioactivation is unclear. Through analytical methods, we used inhibitor phenotyping and recombinant P450 s to identify contributing P450 s, and then measured steady-state kinetics for bioactivation of sudoxicam and meloxicam by the recombinant P450 s to determine relative efficiencies. Experiments showed that CYP2C8, 2C19, and 3A4 catalyze sudoxicam bioactivation, and CYP1A2 catalyzes meloxicam bioactivation, indicating that the methyl group not only impacts enzyme affinity for the drugs, but also alters which isozymes catalyze the metabolic pathways. Scaling of relative P450 efficiencies based on average liver concentration revealed that CYP2C8 dominates the sudoxicam bioactivation pathway and CYP2C9 dominates meloxicam detoxification. Dominant P450 s were applied for an informatics assessment of electronic health records to identify potential correlations between meloxicam drug-drug interactions and drug-induced liver injury. Overall, our findings provide a cautionary tale on assumed impacts of even simple structural modifications on drug bioactivation while also revealing specific targets for clinical investigations of predictive factors that determine meloxicam-induced idiosyncratic liver injury.

中文翻译:

与舒多昔康相比,美洛昔康甲基决定了噻唑生物活化的酶特异性

美洛昔康是一种含有噻唑类的非甾体抗炎药,尽管在结构上与具有肝毒性的舒多昔康相似,但已获准上市,具有良好的临床效果。在噻唑上引入单个甲基导致总体毒性风险较低,但该组对 P450 同工酶生物活化的影响尚不清楚。通过分析方法,我们使用抑制剂表型分析和重组 P450 s 来识别贡献的 P450 s,然后测量重组 P450 s 对舒多昔康和美洛昔康的生物活化的稳态动力学以确定相对效率。实验表明CYP2C8、2C19、3A4催化舒多昔康的生物活化,CYP1A2催化美洛昔康的生物活化,说明甲基不仅影响酶对药物的亲和力,但也改变了催化代谢途径的同工酶。基于平均肝脏浓度的相对 P450 效率的标度显示 CYP2C8 主导舒多昔康生物激活途径,而 CYP2C9 主导美洛昔康解毒。主要的 P450 被应用于电子健康记录的信息学评估,以确定美洛昔康药物-药物相互作用和药物性肝损伤之间的潜在相关性。总体而言,我们的研究结果提供了一个关于即使是简单的结构修饰对药物生物活化的假设影响的警示故事,同时也揭示了确定美洛昔康诱导的异质性肝损伤的预测因素的临床研究的具体目标。基于平均肝脏浓度的相对 P450 效率的标度显示 CYP2C8 主导舒多昔康生物激活途径,而 CYP2C9 主导美洛昔康解毒。主要的 P450 被应用于电子健康记录的信息学评估,以确定美洛昔康药物-药物相互作用和药物性肝损伤之间的潜在相关性。总体而言,我们的研究结果提供了一个关于即使是简单的结构修饰对药物生物活化的假设影响的警示故事,同时也揭示了确定美洛昔康诱导的异质性肝损伤的预测因素的临床研究的具体目标。基于平均肝脏浓度的相对 P450 效率的标度显示 CYP2C8 主导舒多昔康生物激活途径,而 CYP2C9 主导美洛昔康解毒。主要的 P450 被应用于电子健康记录的信息学评估,以确定美洛昔康药物-药物相互作用和药物性肝损伤之间的潜在相关性。总体而言,我们的研究结果提供了一个关于即使是简单的结构修饰对药物生物活化的假设影响的警示故事,同时也揭示了确定美洛昔康诱导的异质性肝损伤的预测因素的临床研究的具体目标。主要的 P450 被应用于电子健康记录的信息学评估,以确定美洛昔康药物-药物相互作用和药物性肝损伤之间的潜在相关性。总体而言,我们的研究结果提供了一个关于即使是简单的结构修饰对药物生物活化的假设影响的警示故事,同时也揭示了确定美洛昔康诱导的异质性肝损伤的预测因素的临床研究的具体目标。主要的 P450 被应用于电子健康记录的信息学评估,以确定美洛昔康药物-药物相互作用和药物性肝损伤之间的潜在相关性。总体而言,我们的研究结果提供了一个关于即使是简单的结构修饰对药物生物活化的假设影响的警示故事,同时也揭示了确定美洛昔康诱导的异质性肝损伤的预测因素的临床研究的具体目标。
更新日期:2021-03-01
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