The mitochondrial pyruvate carrier (MPC) is an inner-membrane transporter that facilitates pyruvate uptake from the cytoplasm into mitochondria. We previously reported that MPC1 protein levels increase in the hypothalamus of animals during fever induced by lipopolysaccharide (LPS), but how this increase contributes to the LPS responses remains to be studied. Therefore, we investigated the effect of UK 5099, a classical MPC inhibitor, in a rat model of fever, on hypothalamic mitochondrial function and neuroinflammation in LPS-stimulated preoptic area (POA) primary microcultures. Intracerebroventricular administration of UK 5099 reduced the LPS-induced fever. High-resolution respirometry revealed an increase in oxygen consumption and oxygen flux related to ATP synthesis in the hypothalamic homogenate from LPS-treated animals linked to mitochondrial complex I plus II. Preincubation with UK 5099 prevented the LPS-induced increase in oxygen consumption, ATP synthesis and spare capacity only in complex I-linked respiration and reduced mitochondrial H2O2 production. In addition, treatment of rat POA microcultures with UK 5099 reduced the secretion of the proinflammatory and pyrogenic cytokines TNFα and IL-6 as well as the immunoreactivity of inflammatory transcription factors NF-κB and NF-IL6 four hours after LPS stimulation. These results suggest that the regulation of mitochondrial pyruvate metabolism through MPC inhibition may be effective in reducing neuroinflammation and fever.

中文翻译：

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线粒体丙酮酸载体作为发热和神经炎症的关键调节剂

线粒体丙酮酸载体 (MPC) 是一种内膜转运蛋白，可促进丙酮酸从细胞质吸收到线粒体中。我们之前曾报道过，在脂多糖 (LPS) 引起的发烧期间，动物下丘脑中的 MPC1 蛋白水平会增加，但这种增加如何促进 LPS 反应仍有待研究。因此，我们研究了 UK 5099（一种经典 MPC 抑制剂）在大鼠发热模型中对 LPS 刺激的视前区 (POA) 原代微培养中下丘脑线粒体功能和神经炎症的影响。UK 5099 的脑室内给药降低了 LPS 引起的发热。高分辨率呼​​吸测量显示，与线粒体复合物 I 和 II 相关的 LPS 处理动物的下丘脑匀浆中与 ATP 合成相关的耗氧量和氧通量增加。与 UK 5099 一起预孵育可防止 LPS 诱导的耗氧量增加、ATP 合成和备用容量仅在复合 I 相关呼吸中增加，并减少线粒体 H2O2 产生。此外，在 LPS 刺激后 4 小时，用 UK 5099 处理大鼠 POA 微培养减少了促炎和致热细胞因子 TNFα 和 IL-6 的分泌，以及炎症转录因子 NF-κB 和 NF-IL6 的免疫反应性。这些结果表明通过 MPC 抑制调节线粒体丙酮酸代谢可能有效减少神经炎症和发热。与 UK 5099 一起预孵育可防止 LPS 诱导的耗氧量增加、ATP 合成和备用容量仅在复合 I 相关呼吸中增加，并减少线粒体 H2O2 产生。此外，在 LPS 刺激后 4 小时，用 UK 5099 处理大鼠 POA 微培养减少了促炎和致热细胞因子 TNFα 和 IL-6 的分泌，以及炎症转录因子 NF-κB 和 NF-IL6 的免疫反应性。这些结果表明通过 MPC 抑制调节线粒体丙酮酸代谢可能有效减少神经炎症和发热。与 UK 5099 一起预孵育可防止 LPS 诱导的耗氧量增加、ATP 合成和备用容量仅在复合 I 相关呼吸中增加，并减少线粒体 H2O2 产生。此外，在 LPS 刺激后 4 小时，用 UK 5099 处理大鼠 POA 微培养减少了促炎和致热细胞因子 TNFα 和 IL-6 的分泌，以及炎症转录因子 NF-κB 和 NF-IL6 的免疫反应性。这些结果表明通过 MPC 抑制调节线粒体丙酮酸代谢可能有效减少神经炎症和发热。在 LPS 刺激后 4 小时，用 UK 5099 处理大鼠 POA 微量培养物减少了促炎和致热细胞因子 TNFα 和 IL-6 的分泌，以及炎性转录因子 NF-κB 和 NF-IL6 的免疫反应性。这些结果表明通过 MPC 抑制调节线粒体丙酮酸代谢可能有效减少神经炎症和发热。在 LPS 刺激后 4 小时，用 UK 5099 处理大鼠 POA 微量培养物减少了促炎和致热细胞因子 TNFα 和 IL-6 的分泌，以及炎性转录因子 NF-κB 和 NF-IL6 的免疫反应性。这些结果表明通过 MPC 抑制调节线粒体丙酮酸代谢可能有效减少神经炎症和发热。