Abstract

In the present study, we examined whether glutathione peroxidase-1 (GPx-1), a major H₂O₂ scavenger in the brain, affects memory deficits induced by Aβ (1-42) in mice. Treatment with 400 pmol/5 μl Aβ (1-42) (i.c.v.) resulted in a reduction of GPx-1 expression in wild-type (WT) mice. An Aβ (1-42)-induced reduction in acetylcholine (ACh) level was observed in the hippocampus. Treatment with Aβ (1-42) consistently resulted in reduced expression and activity of choline acetyltransferase (ChAT) and in an increase in expression and activity of acetylcholinesterase (AChE). Upon examining each of the muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) and nicotinic AChRs, we noted that Aβ (1-42) treatment selectively reduced the levels of M1 mAChR. In addition, Aβ (1-42) induced a significant reduction in phospho-cAMP response element-binding protein (p-CREB) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression. The cholinergic impairments induced by Aβ (1-42) were more pronounced in GPx-1 knockout mice than in WT mice. Importantly, an adenoviral vector encoded with the GPx-1 gene (Ad-GPx-1) significantly rescued Aβ (1-42)-induced cholinergic impairments in GPx-1 knockout mice. In addition, M1 mAChR antagonist dicyclomine significantly counteracted Ad-GPx-1-mediated increases in p-CREB and BDNF expression, as well as memory-enhancing effects in GPx-1 knockout mice, thus indicating that M1 mAChR might be a critical mediator for the rescue effects of Ad-GPx-1. Combined, our results suggest that GPx-1 gene protected against Aβ (1-42)-induced memory impairments via activation of M1 mAChR-dependent CREB/BDNF signalling.

摘要

在本研究中，我们检查了谷胱甘肽过氧化物酶-1 (GPx-1)，一种主要的 H ₂ O ₂大脑中的清道夫，影响由 Aβ (1-42) 诱导的小鼠记忆缺陷。用 400 pmol/5 μl Aβ (1-42) (icv) 处理导致野生型 (WT) 小鼠中 GPx-1 表达降低。在海马中观察到 Aβ (1-42) 诱导的乙酰胆碱 (ACh) 水平降低。用 Aβ (1-42) 处理始终导致胆碱乙酰转移酶 (ChAT) 的表达和活性降低，以及乙酰胆碱酯酶 (AChE) 的表达和活性增加。在检查每种毒蕈碱乙酰胆碱受体 (mAChR) 和烟碱 AChR 后，我们注意到 Aβ (1-42) 治疗选择性地降低了 M1 mAChR 的水平。此外，Aβ (1-42) 诱导磷酸化 cAMP 反应元件结合蛋白 (p-CREB) 和脑源性神经营养因子 (BDNF) 表达的显着降低。Aβ (1-42) 诱导的胆碱能损伤在 GPx-1 基因敲除小鼠中比在 WT 小鼠中更为明显。重要的是，用 GPx-1 基因 (Ad-GPx-1) 编码的腺病毒载体显着挽救了 GPx-1 基因敲除小鼠中 Aβ (1-42) 诱导的胆碱能损伤。此外，M1 mAChR 拮抗剂双环胺显着抵消了 Ad-GPx-1 介导的 p-CREB ​​和 BDNF 表达的增加，以及 GPx-1 基因敲除小鼠的记忆增强作用，因此表明 M1 mAChR 可能是Ad-GPx-1 的救援效果。综合起来，我们的结果表明 GPx-1 基因可以防止 Aβ (1-42) 诱导的记忆障碍 用 GPx-1 基因 (Ad-GPx-1) 编码的腺病毒载体显着挽救了 GPx-1 基因敲除小鼠中 Aβ (1-42) 诱导的胆碱能损伤。此外，M1 mAChR 拮抗剂双环胺显着抵消了 Ad-GPx-1 介导的 p-CREB ​​和 BDNF 表达的增加，以及 GPx-1 基因敲除小鼠的记忆增强作用，因此表明 M1 mAChR 可能是Ad-GPx-1 的救援效果。综合起来，我们的结果表明 GPx-1 基因可以防止 Aβ (1-42) 诱导的记忆障碍 用 GPx-1 基因 (Ad-GPx-1) 编码的腺病毒载体显着挽救了 GPx-1 基因敲除小鼠中 Aβ (1-42) 诱导的胆碱能损伤。此外，M1 mAChR 拮抗剂双环胺显着抵消了 Ad-GPx-1 介导的 p-CREB ​​和 BDNF 表达的增加，以及 GPx-1 基因敲除小鼠的记忆增强作用，因此表明 M1 mAChR 可能是Ad-GPx-1 的救援效果。综合起来，我们的结果表明 GPx-1 基因可以防止 Aβ (1-42) 诱导的记忆障碍通过激活 M1 mAChR 依赖性 CREB/BDNF 信号。