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Serial Systemic Injections of Endotoxin (LPS) Elicit Neuroprotective Spinal Cord Microglia through IL-1-Dependent Cross Talk with Endothelial Cells
Journal of Neuroscience ( IF 5.3 ) Pub Date : 2020-11-18 , DOI: 10.1523/jneurosci.0131-20.2020
Camila M Freria 1, 2 , Faith H Brennan 2, 3, 4 , David R Sweet 3 , Zhen Guan 2, 3, 4 , Jodie C Hall 2, 3, 4 , Kristina A Kigerl 2, 3, 4 , Daniel P Nemeth 5, 6 , Xiaoyu Liu 5, 6 , Steve Lacroix 7 , Ning Quan 5, 6 , Phillip G Popovich 1, 2, 4, 5
Affiliation  

Microglia are dynamic immunosurveillance cells in the CNS. Whether microglia are protective or pathologic is context dependent; the outcome varies as a function of time relative to the stimulus, activation state of neighboring cells in the microenvironment or within progression of a particular disease. Although brain microglia can be "primed" using bacterial lipopolysaccharide (LPS)/endotoxin, it is unknown whether LPS delivered systemically can also induce neuroprotective microglia in the spinal cord. Here, we show that serial systemic injections of LPS (1 mg/kg, i.p., daily) for 4 consecutive days (LPSx4) consistently elicit a reactive spinal cord microglia response marked by dramatic morphologic changes, increased production of IL-1, and enhanced proliferation without triggering leukocyte recruitment or overt neuropathology. Following LPSx4, reactive microglia frequently contact spinal cord endothelial cells. Targeted ablation or selective expression of IL-1 and IL-1 receptor (IL-1R) in either microglia or endothelia reveal that IL-1-dependent signaling between these cells mediates microglia activation. Using a mouse model of ischemic spinal cord injury in male and female mice, we show that preoperative LPSx4 provides complete protection from ischemia-induced neuron loss and hindlimb paralysis. Neuroprotection is partly reversed by either pharmacological elimination of microglia or selective removal of IL-1R in microglia or endothelia. These data indicate that spinal cord microglia are amenable to therapeutic reprogramming via systemic manipulation and that this potential can be harnessed to protect the spinal cord from injury.

SIGNIFICANCE STATEMENT Data in this report indicate that a neuroprotective spinal cord microglia response can be triggered by daily systemic injections of LPS over a period of 4 d (LPSx4). The LPSx4 regimen induces morphologic transformation and enhances proliferation of spinal cord microglia without causing neuropathology. Using advanced transgenic mouse technology, we show that IL-1-dependent microglia–endothelia cross talk is necessary for eliciting this spinal cord microglia phenotype and also for conferring optimal protection to spinal motor neurons from ischemic spinal cord injury (ISCI). Collectively, these novel data show that it is possible to consistently elicit spinal cord microglia via systemic delivery of inflammogens to achieve a therapeutically effective neuroprotective response against ISCI.



中文翻译:

内毒素 (LPS) 系列全身注射通过与内皮细胞依赖 IL-1 的串扰诱导神经保护性脊髓小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统中的动态免疫监视细胞。小胶质细胞是保护性的还是病理性的取决于环境;结果随着时间的变化而变化,相对于刺激、微环境中或特定疾病进展中相邻细胞的激活状态。尽管可以使用细菌脂多糖 (LPS)/内毒素“启动”脑小胶质细胞,但系统性递送 LPS 是否也能诱导脊髓中的神经保护性小胶质细胞尚不清楚。在这里,我们表明连续 4 天 (LPSx4) 连续全身注射 LPS(1 毫克/千克,腹腔注射,每天)始终引起反应性脊髓小胶质细胞反应,其特征是显着的形态学变化、IL-1 的产生增加和增强增殖而不会引发白细胞募集或明显的神经病理学。在 LPSx4 之后,反应性小胶质细胞经常接触脊髓内皮细胞。小胶质细胞或内皮细胞中 IL-1 和 IL-1 受体 (IL-1R) 的靶向消融或选择性表达表明,这些细胞之间的 IL-1 依赖性信号传导介导了小胶质细胞的激活。我们使用雄性和雌性小鼠缺血性脊髓损伤的小鼠模型,表明术前 LPSx4 可提供完全保护,防止缺血引起的神经元丢失和后肢麻痹。小胶质细胞的药理学消除或小胶质细胞或内皮细胞中 IL-1R 的选择性去除可部分逆转神经保护作用。这些数据表明,脊髓小胶质细胞可以通过系统操作进行治疗性重编程,并且可以利用这种潜力来保护脊髓免受损伤。反应性小胶质细胞经常接触脊髓内皮细胞。小胶质细胞或内皮细胞中 IL-1 和 IL-1 受体 (IL-1R) 的靶向消融或选择性表达表明,这些细胞之间的 IL-1 依赖性信号传导介导了小胶质细胞的激活。我们使用雄性和雌性小鼠缺血性脊髓损伤的小鼠模型,表明术前 LPSx4 可提供完全保护,防止缺血引起的神经元丢失和后肢麻痹。小胶质细胞的药理学消除或小胶质细胞或内皮细胞中 IL-1R 的选择性去除可部分逆转神经保护作用。这些数据表明,脊髓小胶质细胞可以通过系统操作进行治疗性重编程,并且可以利用这种潜力来保护脊髓免受损伤。反应性小胶质细胞经常接触脊髓内皮细胞。小胶质细胞或内皮细胞中 IL-1 和 IL-1 受体 (IL-1R) 的靶向消融或选择性表达表明,这些细胞之间的 IL-1 依赖性信号传导介导了小胶质细胞的激活。我们使用雄性和雌性小鼠缺血性脊髓损伤的小鼠模型,表明术前 LPSx4 可提供完全保护,防止缺血引起的神经元丢失和后肢麻痹。小胶质细胞的药理学消除或小胶质细胞或内皮细胞中 IL-1R 的选择性去除可部分逆转神经保护作用。这些数据表明,脊髓小胶质细胞可以通过系统操作进行治疗性重编程,并且可以利用这种潜力来保护脊髓免受损伤。小胶质细胞或内皮细胞中 IL-1 和 IL-1 受体 (IL-1R) 的靶向消融或选择性表达表明,这些细胞之间的 IL-1 依赖性信号传导介导了小胶质细胞的激活。我们使用雄性和雌性小鼠缺血性脊髓损伤的小鼠模型,表明术前 LPSx4 可提供完全保护,防止缺血引起的神经元丢失和后肢麻痹。小胶质细胞的药理学消除或小胶质细胞或内皮细胞中 IL-1R 的选择性去除可部分逆转神经保护作用。这些数据表明,脊髓小胶质细胞可以通过系统操作进行治疗性重编程,并且可以利用这种潜力来保护脊髓免受损伤。小胶质细胞或内皮细胞中 IL-1 和 IL-1 受体 (IL-1R) 的靶向消融或选择性表达表明,这些细胞之间的 IL-1 依赖性信号传导介导了小胶质细胞的激活。我们使用雄性和雌性小鼠缺血性脊髓损伤的小鼠模型,表明术前 LPSx4 可提供完全保护,防止缺血引起的神经元丢失和后肢麻痹。小胶质细胞的药理学消除或小胶质细胞或内皮细胞中 IL-1R 的选择性去除可部分逆转神经保护作用。这些数据表明,脊髓小胶质细胞可以通过系统操作进行治疗性重编程,并且可以利用这种潜力来保护脊髓免受损伤。

重要性声明本报告中的数据表明,在 4 天 (LPSx4) 期间每天全身注射 LPS 可以触发神经保护性脊髓小胶质细胞反应。LPSx4 方案诱导形态学转变并增强脊髓小胶质细胞的增殖,而不会引起神经病理学。我们使用先进的转基因小鼠技术,表明 IL-1 依赖性小胶质细胞 - 内皮细胞串扰对于引发这种脊髓小胶质细胞表型以及为脊髓运动神经元免受缺血性脊髓损伤 (ISCI) 提供最佳保护是必要的。总的来说,这些新数据表明,有可能通过炎症原的全身递送来持续诱导脊髓小胶质细胞,以实现对 ISCI 的治疗有效的神经保护反应。

更新日期:2020-11-19
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