Nontraumatic osteonecrosis of the femoral head (NONFH) is a highly disabling orthopedic disease in young individuals. Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) has been reported to be positively associated with NONFH. We aimed to investigate the dysregulating PAI-1 in bone marrow mesenchymal stem cells (BMMSCs) and vascular cells in rabbit steroid-induced NONFH. To verify the hypothesis that BMMSCs could promote thrombus formation in a paracrine manner, we collected exosomes from glucocorticoid-treated BMMSCs (GB-Exo) to determine their regulatory effects on vascular cells. microRNA sequencing was conducted to find potential regulators in GB-Exo. Utilizing gain-of-function and knockdown approaches, we testified the regulatory effect of microRNA in exosomes. The expression of PAI-1 was significantly increased in the local microenvironment of the femoral head in the ONFH model. GB-Exo promoted PAI-1 expression in vascular smooth muscle cells and vascular endothelial cells. We also revealed that miR-451-5p in GB-Exo plays a crucial role for the elevated PAI-1. Moreover, we identified miR-133b-3p and tested its role as a potential inhibitor of PAI-1. This study provided considerable evidence for BMMSC exosomal miR-mediated upregulation of the fibrinolytic regulator PAI-1 in vascular cells. The disruption of coagulation and low fibrinolysis in the femoral head will eventually lead to a disturbance in the microcirculation of NONFH. We believe that our findings could be of great significance for guiding clinical trials in the future.

中文翻译：

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骨髓间充质干细胞源性外泌体在股骨头坏死兔兔局部颅内微环境中促进纤溶酶原激活物抑制剂1在血管细胞中的表达

股骨头的非创伤性骨坏死（NONFH）是年轻人中高度致残的骨科疾病。据报道，纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）与NONFH正相关。我们旨在研究兔类固醇诱导的NONFH中骨髓间充质干细胞（BMMSCs）和血管细胞中PAI-1的失调。为了验证BMMSC可以以旁分泌方式促进血栓形成的假设，我们从糖皮质激素治疗的BMMSC（GB-Exo）收集了外泌体，以确定它们对血管细胞的调节作用。进行了microRNA测序，以寻找GB-Exo中潜在的调节子。利用功能获得和敲除方法，我们验证了微RNA在外泌体中的调节作用。在ONFH模型中，在股骨头的局部微环境中PAI-1的表达显着增加。GB-Exo促进血管平滑肌细胞和血管内皮细胞中PAI-1的表达。我们还揭示了GB-Exo中的miR-451-5p对于升高的PAI-1起着至关重要的作用。此外，我们鉴定了miR-133b-3p并测试了其作为PAI-1潜在抑制剂的作用。这项研究为BMMSC外泌体miR介导的血管细胞纤溶调节因子PAI-1的上调提供了大量证据。股骨头的凝血和低纤维蛋白溶解的破坏最终将导致NONFH微循环的紊乱。我们相信我们的发现对将来指导临床试验具有重要意义。GB-Exo促进血管平滑肌细胞和血管内皮细胞中PAI-1的表达。我们还揭示了GB-Exo中的miR-451-5p对于升高的PAI-1起着至关重要的作用。此外，我们鉴定了miR-133b-3p并测试了其作为PAI-1潜在抑制剂的作用。这项研究为BMMSC外泌体miR介导的血管细胞纤溶调节因子PAI-1的上调提供了大量证据。股骨头的凝血和低纤维蛋白溶解的破坏最终将导致NONFH微循环的紊乱。我们相信我们的发现对将来指导临床试验具有重要意义。GB-Exo促进血管平滑肌细胞和血管内皮细胞中PAI-1的表达。我们还揭示了GB-Exo中的miR-451-5p对于升高的PAI-1起着至关重要的作用。此外，我们鉴定了miR-133b-3p并测试了其作为PAI-1潜在抑制剂的作用。这项研究为BMMSC外泌体miR介导的血管细胞纤溶调节因子PAI-1的上调提供了大量证据。股骨头的凝血和低纤维蛋白溶解的破坏最终将导致NONFH微循环的紊乱。我们相信我们的发现对将来指导临床试验具有重要意义。我们鉴定了miR-133b-3p并测试了其作为PAI-1潜在抑制剂的作用。这项研究为BMMSC外泌体miR介导的血管细胞纤溶调节因子PAI-1的上调提供了大量证据。股骨头的凝血和低纤维蛋白溶解的破坏最终将导致NONFH微循环的紊乱。我们相信我们的发现对将来指导临床试验具有重要意义。我们鉴定了miR-133b-3p并测试了其作为PAI-1潜在抑制剂的作用。这项研究为BMMSC外泌体miR介导的血管细胞纤溶调节因子PAI-1的上调提供了大量证据。股骨头的凝血和低纤维蛋白溶解的破坏最终将导致NONFH微循环的紊乱。我们相信我们的发现对将来指导临床试验具有重要意义。