The parenteral administration of protein therapeutics is increasingly gaining importance for the treatment of human diseases. However, the presence of practically impermeable blood–brain barriers greatly restricts access of such pharmaceutics to the brain. Treating brain disorders with proteins thus remains a great challenge, and the slow clinical translation of these therapeutics may be largely ascribed to the lack of appropriate brain delivery system. Exploring new approaches to deliver proteins to the brain by circumventing physiological barriers is thus of great interest. Moreover, parallel advances in the molecular neurosciences are important for better characterizing blood–brain interfaces, particularly under different pathological conditions (e.g., stroke, multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease). This review presents the current state of knowledge of the structure and the function of the main physiological barriers of the brain, the mechanisms of transport across these interfaces, as well as alterations to these concomitants with brain disorders. Further, the different strategies to promote protein delivery into the brain are presented, including the use of molecular Trojan horses, the formulation of nanosystems conjugated/loaded with proteins, protein-engineering technologies, the conjugation of proteins to polymers, and the modulation of intercellular junctions. Additionally, therapeutic approaches for brain diseases that do not involve targeting to the brain are presented (i.e., sink and scavenging mechanisms).

蛋白质治疗剂的肠胃外给药对于治疗人类疾病越来越重要。然而，实际上不可渗透的血脑屏障的存在极大地限制了这种药物进入大脑。因此，用蛋白质治疗脑部疾病仍然是一个巨大的挑战，这些疗法的临床翻译缓慢可能很大程度上归因于缺乏适当的脑部递送系统。因此，探索通过克服生理障碍将蛋白质输送到大脑的新方法引起了人们的极大兴趣。此外，分子神经科学的平行进展对于更好地表征血脑界面非常重要，特别是在不同病理条件下（例如中风，多发性硬化症，帕金森氏病和阿尔茨海默氏病）。这篇综述介绍了大脑主要生理屏障的结构和功能，跨这些界面的转运机制以及对这些伴随脑部疾病的改变的知识的当前状态。此外，提出了促进蛋白质向大脑输送的不同策略，包括使用分子特洛伊木马，与蛋白质结合/负载的纳米系统的配方，蛋白质工程技术，蛋白质与聚合物的缀合以及细胞间的调节路口。另外，提出了不涉及靶向脑的脑部疾病的治疗方法（即，沉陷和清除机制）。跨这些界面的运输机制，以及这些伴随脑部疾病的改变。此外，提出了促进蛋白质向大脑输送的不同策略，包括使用分子特洛伊木马，与蛋白质结合/负载的纳米系统的配方，蛋白质工程技术，蛋白质与聚合物的缀合以及细胞间的调节路口。另外，提出了不涉及靶向脑的脑部疾病的治疗方法（即，沉陷和清除机制）。跨这些界面的运输机制，以及这些伴随脑部疾病的改变。此外，提出了促进蛋白质向大脑输送的不同策略，包括使用分子特洛伊木马，与蛋白质结合/负载的纳米系统的配方，蛋白质工程技术，蛋白质与聚合物的缀合以及细胞间的调节路口。另外，提出了不涉及靶向脑的脑部疾病的治疗方法（即，沉陷和清除机制）。与蛋白质结合/负载的纳米系统的配方，蛋白质工程技术，蛋白质与聚合物的结合以及细胞间连接的调节。另外，提出了不涉及靶向脑的脑部疾病的治疗方法（即，沉陷和清除机制）。与蛋白质结合/负载的纳米系统的配方，蛋白质工程技术，蛋白质与聚合物的结合以及细胞间连接的调节。另外，提出了不涉及靶向脑的脑部疾病的治疗方法（即，沉陷和清除机制）。