GSK2245035, a small molecule Toll-like Receptor 7 (TLR7) agonist developed for immunomodulatory treatment for allergic airways disease, aimed to reduce Th2 and enhance Th1/Treg responses to aeroallergens via the local induction of type I interferons (IFNs). GSK2245035 demonstrated selectivity for potent release of type I IFNs compared to TNF-α and IL-6, with dose dependent increases in the interferon inducible chemokine, IP-10, in the nasal compartment. Implantation and parturition require pro-inflammatory processes including IFNs, Interferon Stimulated Genes, TNFα and IP-10 while pregnancy requires immune regulation to maintain maternal fetal immune tolerance, and recombinant type I IFNs induced abortions in monkeys. Due to its mechanism of action, GSK2245035 was studied at pharmacologically and clinically relevant doses in a monkey pregnancy model. Monkeys received 0, 3 or 30 ng/kg/week GSK2245035 intranasally once weekly, from Day 20 postcoitum through Day 63 postpartum. Although systemic IFN-α and IP-10 levels were approximately 14.8 or 40 -fold (respectively) above predose levels at 3 or 30 ng/kg/week, respectively, there were no effects on pregnancy and infant outcome. Non-adverse effects included increased incidence of nasal discharge, increased maternal body temperature at 30 ng/kg/week and dose-dependent increases in maternal IP-10 and IFN-α and decreased infant anti-KLH IgM and IgG titers following KLH immunization at ≥3 ng/kg/week, relative to controls. Potentially, lower IFN-α and IP-10 levels as well as once-weekly intranasal dosing vs daily subcutaneous or intramuscular dosing with recombinant type I IFNs could explain the lack of pregnancy effects; however, there was an undesired impact on offspring immune function.

GSK2245035，小分子Toll样受体7（TLR7）激动剂免疫调节治疗过敏性气道疾病的发展，旨在减少Th2和Th1细胞增强/调节性T细胞反应，过敏原通过I 型干扰素 (IFN) 的局部诱导。与 TNF-α 和 IL-6 相比，GSK2245035 表现出对 I 型 IFN 有效释放的选择性，在鼻腔中干扰素诱导趋化因子 IP-10 呈剂量依赖性增加。植入和分娩需要促炎过程，包括干扰素、干扰素刺激基因、TNFα 和 IP-10，而怀孕需要免疫调节以维持母胎免疫耐受，重组 I 型干扰素诱导猴子流产。由于其作用机制，在猴妊娠模型中以药理学和临床相关剂量研究了 GSK2245035。从性交后第 20 天到产后第 63 天，猴子每周一次鼻内接受 0、3 或 30 ng/kg/周 GSK2245035。尽管全身 IFN-α 和 IP-10 水平约为 14。分别比 3 或 30 ng/kg/周的给药前水平高 8 或 40 倍（分别），对妊娠和婴儿结局没有影响。非副作用包括鼻分泌物发生率增加、母体体温升高（30 ng/kg/周）和母体 IP-10 和 IFN-α 的剂量依赖性增加以及 KLH 免疫接种后婴儿抗 KLH IgM 和 IgG 滴度降低≥3 ng/kg/周，相对于对照。与每天皮下或肌肉注射重组 I 型干扰素相比，较低的 IFN-α 和 IP-10 水平以及每周一次鼻内给药与每日皮下或肌肉内给药相比，可以解释缺乏妊娠效应；然而，这对后代的免疫功能产生了不良影响。非副作用包括鼻分泌物发生率增加、母体体温升高（30 ng/kg/周）和母体 IP-10 和 IFN-α 的剂量依赖性增加以及 KLH 免疫接种后婴儿抗 KLH IgM 和 IgG 滴度降低≥3 ng/kg/周，相对于对照。与每天皮下或肌肉注射重组 I 型干扰素相比，较低的 IFN-α 和 IP-10 水平以及每周一次鼻内给药与每日皮下或肌肉内给药相比，可以解释缺乏妊娠效应；然而，这对后代的免疫功能产生了不良影响。非副作用包括鼻分泌物发生率增加、母体体温升高（30 ng/kg/周）和母体 IP-10 和 IFN-α 的剂量依赖性增加以及 KLH 免疫接种后婴儿抗 KLH IgM 和 IgG 滴度降低≥3 ng/kg/周，相对于对照。与每天皮下或肌肉注射重组 I 型干扰素相比，较低的 IFN-α 和 IP-10 水平以及每周一次鼻内给药与每日皮下或肌肉内给药相比，可以解释缺乏妊娠效应；然而，这对后代的免疫功能产生了不良影响。与每天皮下或肌肉注射重组 I 型干扰素相比，较低的 IFN-α 和 IP-10 水平以及每周一次鼻内给药可以解释缺乏妊娠效应；然而，这对后代的免疫功能产生了不良影响。与每天皮下或肌肉注射重组 I 型干扰素相比，较低的 IFN-α 和 IP-10 水平以及每周一次鼻内给药可以解释缺乏妊娠效应；然而，这对后代的免疫功能产生了不良影响。