Somatic mosaicism, manifesting as single nucleotide variants (SNVs), mobile element insertions, and structural changes in the DNA, is a common phenomenon in human brain cells, with potential functional consequences. Using a clonal approach, we previously detected 200–400 mosaic SNVs per cell in three human fetal brains (15–21 wk postconception). However, structural variation in the human fetal brain has not yet been investigated. Here, we discover and validate four mosaic structural variants (SVs) in the same brains and resolve their precise breakpoints. The SVs were of kilobase scale and complex, consisting of deletion(s) and rearranged genomic fragments, which sometimes originated from different chromosomes. Sequences at the breakpoints of these rearrangements had microhomologies, suggesting their origin from replication errors. One SV was found in two clones, and we timed its origin to ∼14 wk postconception. No large scale mosaic copy number variants (CNVs) were detectable in normal fetal human brains, suggesting that previously reported megabase-scale CNVs in neurons arise at later stages of development. By reanalysis of public single nuclei data from adult brain neurons, we detected an extrachromosomal circular DNA event. Our study reveals the existence of mosaic SVs in the developing human brain, likely arising from cell proliferation during mid-neurogenesis. Although relatively rare compared to SNVs and present in ∼10% of neurons, SVs in developing human brain affect a comparable number of bases in the genome (∼6200 vs. ∼4000 bp), implying that they may have similar functional consequences.

中文翻译：

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人类胎儿大脑中复杂的镶嵌结构变异

体细胞嵌合现象表现为单核苷酸变异 (SNV)、移动元件插入和 DNA 结构变化，是人类脑细胞中的常见现象，具有潜在的功能后果。使用克隆方法，我们之前在三个人类胎儿大脑（受孕后 15-21 周）中检测到每个细胞 200-400 个镶嵌 SNV。然而，人类胎儿大脑的结构变异尚未得到研究。在这里，我们发现并验证了同一大脑中的四种镶嵌结构变体 (SV)，并解析了它们的精确断点。SV 具有千碱基规模和复杂性，由缺失和重排的基因组片段组成，有时来自不同的染色体。这些重排断点处的序列具有微同源性，表明它们源自复制错误。在两个克隆中发现了一个 SV，我们将它的起源时间定为受孕后约 14 周。在正常胎儿人脑中未检测到大规模镶嵌拷贝数变异 (CNV)，这表明先前报道的神经元中的兆碱基 CNV 出现在发育后期。通过重新分析来自成人脑神经元的公共单核数据，我们检测到染色体外环状 DNA 事件。我们的研究揭示了发育中的人类大脑中存在马赛克 SV，可能是由于神经发生中期的细胞增殖引起的。尽管与 SNV 相比相对罕见，并且存在于约 10% 的神经元中，但发育中的人类大脑中的 SV 会影响基因组中相当数量的碱基（约 6200 与约 4000 bp），这意味着它们可能具有相似的功能后果。在正常胎儿人脑中未检测到大规模镶嵌拷贝数变异 (CNV)，这表明先前报道的神经元中的兆碱基 CNV 出现在发育后期。通过重新分析来自成人脑神经元的公共单核数据，我们检测到染色体外环状 DNA 事件。我们的研究揭示了发育中的人类大脑中存在马赛克 SV，可能是由神经发生中期的细胞增殖引起的。尽管与 SNV 相比相对罕见，并且存在于约 10% 的神经元中，但发育中的人类大脑中的 SV 会影响基因组中相当数量的碱基（约 6200 对约 4000 bp），这意味着它们可能具有相似的功能后果。在正常胎儿人脑中未检测到大规模镶嵌拷贝数变异 (CNV)，这表明先前报道的神经元中的兆碱基 CNV 出现在发育后期。通过重新分析来自成人脑神经元的公共单核数据，我们检测到染色体外环状 DNA 事件。我们的研究揭示了发育中的人类大脑中存在马赛克 SV，可能是由神经发生中期的细胞增殖引起的。尽管与 SNV 相比相对罕见，并且存在于约 10% 的神经元中，但发育中的人类大脑中的 SV 会影响基因组中相当数量的碱基（约 6200 与约 4000 bp），这意味着它们可能具有相似的功能后果。这表明先前报道的神经元中的兆碱基级 CNV 出现在发育后期。通过重新分析来自成人脑神经元的公共单核数据，我们检测到染色体外环状 DNA 事件。我们的研究揭示了发育中的人类大脑中存在马赛克 SV，可能是由神经发生中期的细胞增殖引起的。尽管与 SNV 相比相对罕见，并且存在于约 10% 的神经元中，但发育中的人类大脑中的 SV 会影响基因组中相当数量的碱基（约 6200 与约 4000 bp），这意味着它们可能具有相似的功能后果。这表明先前报道的神经元中的兆碱基级 CNV 出现在发育后期。通过重新分析来自成人脑神经元的公共单核数据，我们检测到染色体外环状 DNA 事件。我们的研究揭示了发育中的人类大脑中存在马赛克 SV，可能是由神经发生中期的细胞增殖引起的。尽管与 SNV 相比相对罕见，并且存在于约 10% 的神经元中，但发育中的人类大脑中的 SV 会影响基因组中相当数量的碱基（约 6200 与约 4000 bp），这意味着它们可能具有相似的功能后果。可能由神经发生中期的细胞增殖引起。尽管与 SNV 相比相对罕见，并且存在于约 10% 的神经元中，但发育中的人类大脑中的 SV 会影响基因组中相当数量的碱基（约 6200 与约 4000 bp），这意味着它们可能具有相似的功能后果。可能由神经发生中期的细胞增殖引起。尽管与 SNV 相比相对罕见，并且存在于约 10% 的神经元中，但发育中的人类大脑中的 SV 会影响基因组中相当数量的碱基（约 6200 与约 4000 bp），这意味着它们可能具有相似的功能后果。