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设计,合成,生物活性评估作为有效的JAK 2/3和Aurora A / B激酶多​​靶点抑制剂的3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑衍生物
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.7 ) Pub Date : 2020-10-21 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112934
You-Guang Zheng , Jin-An Wang , Long Meng , Xin Pei , Ling Zhang , Lin An , Cheng-Lin Li , Ying-Long Miao

在这项研究中,一系列的3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑衍生物被设计,合成并评估了它们的生物学活性。在进行激酶测定后,大多数化合物表现出对JAK2 / 3和Aurora A / B的有效抑制作用,IC 50值为0.008至2.52μM。在这些衍生物中,化合物10e对所有四种激酶表现出最适度的抑制活性,IC 50值为0.166μM(JAK2),0.057μM(JAK3),0.939μM(Aurora A)和0.583μM(Aurora B),分别。此外,大多数衍生化合物对人慢性髓细胞性白血病细胞K562和人结肠癌细胞HCT116均显示出强大的细胞毒性,而化合物10e表达了针对K562的抗增殖活性(IC 50 = 6.726μM)。根据蛋白质印迹分析,化合物10e在K562和HCT116细胞中以剂量依赖性方式下调STAT3,STAT5,Aurora A和Aurora B的磷酸化。细胞周期分析表明,化合物10e通过诱导G2期细胞周期停滞来抑制细胞增殖。分子模型表明化合物10e可以维持与AT9832的结合模式相似的结合模式,AT9832是常见的JAK 2/3和Aurora A / B激酶多​​靶点激酶抑制剂。因此,化合物10e可能是潜在的癌症治疗药物,值得进一步研究。





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更新日期:2020-10-30
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