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3-（4-（苯氧基甲基）苯基）丙酸和N-苯基苯磺酰胺衍生物作为FFA4激动剂的合成与评价
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ( IF 2.7 ) Pub Date : 2020-10-28 , DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127650 Fangfang Xu 1 , Yaopeng Zhao 2 , Han Zhou 2 , Chunzhi Li 3 , Xiuli Zhang 4 , Tao Hou 2 , Lala Qu 2 , Lai Wei 2 , Jixia Wang 2 , Yanfang Liu 2 , Xinmiao Liang 2
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更新日期：2020-11-06
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ( IF 2.7 ) Pub Date : 2020-10-28 , DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127650 Fangfang Xu 1 , Yaopeng Zhao 2 , Han Zhou 2 , Chunzhi Li 3 , Xiuli Zhang 4 , Tao Hou 2 , Lala Qu 2 , Lai Wei 2 , Jixia Wang 2 , Yanfang Liu 2 , Xinmiao Liang 2
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游离脂肪酸受体4（FFA4）已被认为是代谢性疾病的诱人靶标。为了找到有效和选择性的FFA4激动剂，设计并合成了具有O C和SO2-N键的28种3-（4-（苯氧基甲基）苯基）丙酸和N-苯基苯磺酰胺衍生物
。对于O C键化合物，1g的FFA4激动作用最强，pEC 50为5.81±0.04，对FFA1的选择性至少为64倍。对于SO2-N键合激动剂，2m的pEC 50为5.66±0.04，对FFA1的选择性> 46倍。在这两个系列的化合物中，1g对接模拟显示，它是FFA4最有效的激动剂和对FFA1的最佳选择性。此外，1g对其他七个GPCR表现出受体选择性。在抗糖尿病评估中，1g剂量依赖性地降低了血糖，优于临床III期药物TAK875。这项研究为FFA4配体设计和药物优化提供了指导。
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