Hyperuricaemia is a disorder of purine metabolism. Elevated serum uric acid is strongly associated with many diseases, including gout, abdominal obesity, insulin resistance, and cardiovascular and kidney disease. Our previous studies showed that high uric acid (HUA) induced insulin resistance in several peripheral organs, including the liver, myocardium and adipose tissue. However, whether HUA directly induces insulin resistance of pancreatic β cells, the only source of insulin in the body and also a sensitive insulin target, is unknown. In this study, pancreatic β cells pretreated with HUA showed impaired insulin expression/secretion, glucose uptake and the glycolytic pathway. RNA-seq revealed that HUA affected the biological processes of INS-1 cells broadly, including oxidoreduction coenzyme metabolic process, pyruvate metabolic process, and glycolytic process. In addition, HUA reduced mitochondrial membrane potential and increased the production of reactive oxygen species(ROS) in INS-1 cells.INS-1 cells pretreated with probenecid, an organic anion transporter inhibitor, protected INS-1 cells against HUA-induced insulin secretion decrease, Pretreatment with N-acetyl-L-cysteine(NAC), a globally used antioxidant, recovered HUA-decreased insulin secretion and glucose uptake by pancreatic β cells. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) activator, rescues HUA-decreased insulin secretion by re-activating AKT phosphorylation. Thus, HUA induce insulin resistance, impaired insulin secretion and glycolytic pathway of pancreatic ꞵ cell through ROS/AKT/IRS2 pathway.

高尿酸血症是一种嘌呤代谢紊乱。血清尿酸升高与许多疾病密切相关，包括痛风、腹部肥胖、胰岛素抵抗以及心血管和肾脏疾病。我们之前的研究表明，高尿酸 (HUA) 会在几个外周器官中诱导胰岛素抵抗，包括肝脏、心肌和脂肪组织。然而，HUA 是否直接诱导胰腺 β 细胞的胰岛素抵抗，这是体内胰岛素的唯一来源，也是一个敏感的胰岛素靶点，尚不清楚。在这项研究中，用 HUA 预处理的胰腺 β 细胞显示出胰岛素表达/分泌、葡萄糖摄取和糖酵解途径受损。RNA-seq 揭示 HUA 广泛影响 INS-1 细胞的生物学过程，包括氧化还原辅酶代谢过程、丙酮酸代谢过程、和糖酵解过程。此外，HUA 降低线粒体膜电位并增加 INS-1 细胞中活性氧 (ROS) 的产生。 用有机阴离子转运蛋白抑制剂丙磺舒预处理的 INS-1 细胞保护 INS-1 细胞免受 HUA 诱导的胰岛素分泌减少，用 N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）预处理，一种全球使用的抗氧化剂，恢复了 HUA 减少的胰岛素分泌和胰腺 β 细胞的葡萄糖摄取。胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)，磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 激活剂，通过重新激活 AKT 磷酸化来挽救 HUA 减少的胰岛素分泌。因此，HUA 通过 ROS/AKT/IRS2 途径诱导胰岛 ꞵ 细胞的胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和糖酵解途径。HUA 降低线粒体膜电位并增加 INS-1 细胞中活性氧 (ROS) 的产生。 用有机阴离子转运蛋白抑制剂丙磺舒预处理的 INS-1 细胞保护 INS-1 细胞免受 HUA 诱导的胰岛素分泌减少，预处理N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）是一种全球使用的抗氧化剂，可恢复 HUA 降低的胰岛素分泌和胰腺 β 细胞对葡萄糖的摄取。胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)，磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 激活剂，通过重新激活 AKT 磷酸化来挽救 HUA 减少的胰岛素分泌。因此，HUA 通过 ROS/AKT/IRS2 途径诱导胰岛 ꞵ 细胞的胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和糖酵解途径。HUA 降低线粒体膜电位并增加 INS-1 细胞中活性氧 (ROS) 的产生。 用有机阴离子转运蛋白抑制剂丙磺舒预处理的 INS-1 细胞保护 INS-1 细胞免受 HUA 诱导的胰岛素分泌减少，预处理N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）是一种全球使用的抗氧化剂，可恢复 HUA 降低的胰岛素分泌和胰腺 β 细胞对葡萄糖的摄取。胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)，磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 激活剂，通过重新激活 AKT 磷酸化来挽救 HUA 减少的胰岛素分泌。因此，HUA 通过 ROS/AKT/IRS2 途径诱导胰岛 ꞵ 细胞的胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和糖酵解途径。一种有机阴离子转运蛋白抑制剂，保护 INS-1 细胞免受 HUA 诱导的胰岛素分泌减少，用 N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）预处理，一种全球使用的抗氧化剂，恢复 HUA 减少的胰岛素分泌和胰腺 β 细胞对葡萄糖的摄取. 胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)，磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 激活剂，通过重新激活 AKT 磷酸化来挽救 HUA 减少的胰岛素分泌。因此，HUA 通过 ROS/AKT/IRS2 途径诱导胰岛 ꞵ 细胞的胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和糖酵解途径。一种有机阴离子转运蛋白抑制剂，保护 INS-1 细胞免受 HUA 诱导的胰岛素分泌减少，用 N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）预处理，一种全球使用的抗氧化剂，恢复 HUA 减少的胰岛素分泌和胰腺 β 细胞对葡萄糖的摄取. 胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)，磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 激活剂，通过重新激活 AKT 磷酸化来挽救 HUA 减少的胰岛素分泌。因此，HUA 通过 ROS/AKT/IRS2 途径诱导胰岛 ꞵ 细胞的胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和糖酵解途径。磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 激活剂通过重新激活 AKT 磷酸化来挽救 HUA 减少的胰岛素分泌。因此，HUA 通过 ROS/AKT/IRS2 途径诱导胰岛 ꞵ 细胞的胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和糖酵解途径。磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 激活剂通过重新激活 AKT 磷酸化来挽救 HUA 减少的胰岛素分泌。因此，HUA 通过 ROS/AKT/IRS2 途径诱导胰岛 ꞵ 细胞的胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和糖酵解途径。