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Translation-Focused Approaches to GPCR Drug Discovery for Cognitive Impairments Associated with Schizophrenia
ACS Pharmacology & Translational Science Pub Date : 2020-10-28 , DOI: 10.1021/acsptsci.0c00117
Cassandra J Hatzipantelis 1 , Monica Langiu 1 , Teresa H Vandekolk 1 , Tracie L Pierce 1 , Jess Nithianantharajah 2 , Gregory D Stewart 1 , Christopher J Langmead 1
Affiliation  

There are no effective therapeutics for cognitive impairments associated with schizophrenia (CIAS), which includes deficits in executive functions (working memory and cognitive flexibility) and episodic memory. Compounds that have entered clinical trials are inadequate in terms of efficacy and/or tolerability, highlighting a clear translational bottleneck and a need for a cohesive preclinical drug development strategy. In this review we propose hippocampal–prefrontal-cortical (HPC–PFC) circuitry underlying CIAS-relevant cognitive processes across mammalian species as a target source to guide the translation-focused discovery and development of novel, procognitive agents. We highlight several G protein-coupled receptors (GPCRs) enriched within HPC–PFC circuitry as therapeutic targets of interest, including noncanonical approaches (biased agonism and allosteric modulation) to conventional clinical targets, such as dopamine and muscarinic acetylcholine receptors, along with prospective novel targets, including the orphan receptors GPR52 and GPR139. We also describe the translational limitations of popular preclinical cognition tests and suggest touchscreen-based assays that probe cognitive functions reliant on HPC–PFC circuitry and reflect tests used in the clinic, as tests of greater translational relevance. Combining pharmacological and behavioral testing strategies based in HPC–PFC circuit function creates a cohesive, translation-focused approach to preclinical drug development that may improve the translational bottleneck currently hindering the development of treatments for CIAS.

中文翻译:

针对与精神分裂症相关的认知障碍的 GPCR 药物发现的翻译聚焦方法

与精神分裂症 (CIAS) 相关的认知障碍没有有效的治疗方法,包括执行功能(工作记忆和认知灵活性)和情景记忆的缺陷。已进入临床试验的化合物在功效和/或耐受性方面不足,突出了明显的转化瓶颈和对有凝聚力的临床前药物开发策略的需求。在这篇综述中,我们提出了海马-前额叶-皮质 (HPC-PFC) 电路,它是哺乳动物物种中 CIAS 相关认知过程的基础,作为目标源,以指导以翻译为中心的新型、促认知因子的发现和开发。我们强调了在 HPC-PFC 电路中富含的几种 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 作为感兴趣的治疗靶点,包括针对常规临床靶标(如多巴胺和毒蕈碱乙酰胆碱受体)的非经典方法(偏向激动和变构调节),以及包括孤儿受体 GPR52 和 GPR139 在内的前瞻性新靶标。我们还描述了流行的临床前认知测试的转化局限性,并建议使用基于触摸屏的检测方法来探测依赖于 HPC-PFC 电路的认知功能并反映临床中使用的测试,作为具有更大转化相关性的测试。结合基于 HPC-PFC 电路功能的药理学和行为测试策略,为临床前药物开发创造了一种内聚的、以翻译为重点的方法,可能会改善目前阻碍 CIAS 治疗开发的翻译瓶颈。例如多巴胺和毒蕈碱乙酰胆碱受体,以及潜在的新靶点,包括孤儿受体 GPR52 和 GPR139。我们还描述了流行的临床前认知测试的转化局限性,并建议使用基于触摸屏的检测方法来探测依赖于 HPC-PFC 电路的认知功能并反映临床中使用的测试,作为具有更大转化相关性的测试。结合基于 HPC-PFC 电路功能的药理学和行为测试策略,为临床前药物开发创造了一种内聚的、以翻译为重点的方法,可能会改善目前阻碍 CIAS 治疗开发的翻译瓶颈。例如多巴胺和毒蕈碱乙酰胆碱受体,以及潜在的新靶点,包括孤儿受体 GPR52 和 GPR139。我们还描述了流行的临床前认知测试的转化局限性,并建议使用基于触摸屏的检测方法来探测依赖于 HPC-PFC 电路的认知功能并反映临床中使用的测试,作为具有更大转化相关性的测试。结合基于 HPC-PFC 电路功能的药理学和行为测试策略,为临床前药物开发创造了一种内聚的、以翻译为重点的方法,可能会改善目前阻碍 CIAS 治疗开发的翻译瓶颈。我们还描述了流行的临床前认知测试的转化局限性,并建议使用基于触摸屏的检测方法来探测依赖于 HPC-PFC 电路的认知功能并反映临床中使用的测试,作为具有更大转化相关性的测试。结合基于 HPC-PFC 电路功能的药理学和行为测试策略,为临床前药物开发创造了一种内聚的、以翻译为重点的方法,可能会改善目前阻碍 CIAS 治疗开发的翻译瓶颈。我们还描述了流行的临床前认知测试的转化局限性,并建议使用基于触摸屏的检测方法来探测依赖于 HPC-PFC 电路的认知功能并反映临床中使用的测试,作为具有更大转化相关性的测试。结合基于 HPC-PFC 电路功能的药理学和行为测试策略,为临床前药物开发创造了一种内聚的、以翻译为重点的方法,可能会改善目前阻碍 CIAS 治疗开发的翻译瓶颈。
更新日期:2020-12-12
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