Hydrops fetalis (HF), accumulation of fluid in two or more fetal compartments, is life-threatening to the fetus. Genetic etiologies include many chromosomal and monogenic disorders. Despite this, the clinical workup typically evaluates limited genetic targets. To support broader molecular testing of pregnancies with HF, we cataloged the spectrum of monogenic disorders associated with nonimmune hydrops fetalis (NIHF). We performed a systematic literature review under PROSPERO tag CRD42018099495 of cases reporting NIHF meeting strict phenotypic criteria and well-defined genetic diagnosis. We ranked the evidence per gene based on number of reported cases, phenotype, and molecular/biochemical diagnosis. We identified 131 genes with strong evidence for an association with NIHF and 46 genes with emerging evidence spanning the spectrum of multisystem syndromes, cardiac disorders, hematologic disorders, and metabolic disorders. Several genes previously implicated with NIHF did not have any reported cases in the literature with both fetal hydrops and molecular diagnosis. Many genes with strong evidence for association with NIHF would not be detected using current sequencing panels. Nonimmune HF has many possible monogenic etiologies, several with treatment implications, but current diagnostic approaches are not exhaustive. Studies are needed to assess if broad sequencing approaches like exome sequencing are useful in clinical management of HF.

胎儿水肿 (HF) 是两个或多个胎儿隔室中积聚的液体，对胎儿有生命威胁。遗传病因包括许多染色体和单基因疾病。尽管如此，临床检查通常评估有限的遗传目标。为了支持对 HF 妊娠进行更广泛的分子检测，我们对与非免疫性胎儿水肿 (NIHF) 相关的单基因疾病谱进行了分类。我们在 PROSPERO 标签 CRD42018099495 下对报告 NIHF 符合严格表型标准和明确遗传诊断的病例进行了系统的文献回顾。我们根据报告病例数、表型和分子/生化诊断对每个基因的证据进行排序。我们确定了 131 个具有与 NIHF 关联的强有力证据的基因和 46 个具有新证据的基因，这些新证据涵盖了多系统综合征、心脏疾病、血液系统疾病和代谢疾病的谱系。先前与 NIHF 有牵连的几个基因在文献中没有任何关于胎儿水肿和分子诊断的报告病例。使用当前的测序面板无法检测到许多与 NIHF 相关的强有力证据的基因。非免疫性 HF 有许多可能的单基因病因，其中一些具有治疗意义，但目前的诊断方法并不详尽。需要研究来评估广泛的测序方法（如外显子组测序）是否可用于 HF 的临床管理。先前与 NIHF 有牵连的几个基因在文献中没有任何关于胎儿水肿和分子诊断的报告病例。使用当前的测序面板无法检测到许多与 NIHF 相关的强有力证据的基因。非免疫性 HF 有许多可能的单基因病因，其中一些具有治疗意义，但目前的诊断方法并不详尽。需要研究来评估广泛的测序方法（如外显子组测序）是否可用于 HF 的临床管理。先前与 NIHF 有牵连的几个基因在文献中没有任何关于胎儿水肿和分子诊断的报告病例。使用当前的测序面板无法检测到许多与 NIHF 相关的强有力证据的基因。非免疫性 HF 有许多可能的单基因病因，其中一些具有治疗意义，但目前的诊断方法并不详尽。需要研究来评估广泛的测序方法（如外显子组测序）是否可用于 HF 的临床管理。但目前的诊断方法并不详尽。需要研究来评估广泛的测序方法（如外显子组测序）是否可用于 HF 的临床管理。但目前的诊断方法并不详尽。需要研究来评估广泛的测序方法（如外显子组测序）是否可用于 HF 的临床管理。