Prostate cancer osteoblastic bone metastases are incurable and associated with chronic bone pain and a high mortality rate. Osteoclast-targeting drugs intended to prevent skeletal-related events associated with prostate cancer bone metastases do not prolong overall survival. Improved understanding of the bone-derived factors that contribute to prostate cancer osteoblastic bone metastases is required to design treatments that will improve morbidities and overall survival. Activated osteoblasts stimulate prostate cancer growth in bone. In this study, we report that prostate cancer conditioned medium (CM) promoted bone morphogenetic protein (BMP)-2, -4 and -7 production and the expression of osteogenic transcription factors Runx2 and osterix in osteoblasts. Treating the prostate cancer CM with antibody against CCN3 (nephroblastoma-overexpressed), a cysteine-rich protein that belongs to the CCN family, reduced all of these increases. Incubation of osteoblasts with CCN3 facilitated phosphorylation of GSK3β and β-catenin. GSK3β and β-catenin inhibitors or siRNAs all abolished CCN3-induced promotion of BMPs, Runx2 and osterix expression in osteoblasts. Our results indicate that prostate cancer-secreted CCN3 enhances BMP, Runx2 and osterix expression in osteoblasts via the GSK3β and β-catenin signaling pathways. This understanding of the role played by CCN3 in osteoblastic prostate bone metastasis may lead to more efficient targeted therapies.

中文翻译：

---

前列腺癌分泌的 CCN3 使用 GSK3β 和 β-catenin 通路来提高成骨细胞中的成骨因子水平

前列腺癌成骨细胞骨转移是无法治愈的，并且与慢性骨痛和高死亡率有关。旨在预防与前列腺癌骨转移相关的骨骼相关事件的破骨细胞靶向药物不会延长总生存期。需要更好地了解导致前列腺癌成骨细胞骨转移的骨源性因素，以设计改善发病率和总体生存率的治疗方法。活化的成骨细胞刺激骨骼中的前列腺癌生长。在这项研究中，我们报告前列腺癌条件培养基 (CM) 促进骨形态发生蛋白 (BMP)-2、-4 和 -7 的产生以及成骨细胞中成骨转录因子 Runx2 和 osterix 的表达。用针对 CCN3（肾母细胞瘤过度表达）的抗体治疗前列腺癌 CM，一种属于 CCN 家族的富含半胱氨酸的蛋白质，减少了所有这些增加。成骨细胞与 CCN3 的孵育促进了 GSK3β 和 β-连环蛋白的磷酸化。GSK3β 和 β-连环蛋白抑制剂或 siRNA 都消除了 CCN3 诱导的成骨细胞中 BMP、Runx2 和 osterix 表达的促进作用。我们的结果表明前列腺癌分泌的 CCN3 通过 GSK3β 和 β-catenin 信号通路增强成骨细胞中 BMP、Runx2 和 osterix 的表达。这种对 CCN3 在成骨细胞前列腺骨转移中所起作用的理解可能会导致更有效的靶向治疗。GSK3β 和 β-连环蛋白抑制剂或 siRNA 都消除了 CCN3 诱导的成骨细胞中 BMP、Runx2 和 osterix 表达的促进作用。我们的结果表明前列腺癌分泌的 CCN3 通过 GSK3β 和 β-catenin 信号通路增强成骨细胞中 BMP、Runx2 和 osterix 的表达。这种对 CCN3 在成骨细胞前列腺骨转移中所起作用的理解可能会导致更有效的靶向治疗。GSK3β 和 β-连环蛋白抑制剂或 siRNA 都消除了 CCN3 诱导的成骨细胞中 BMP、Runx2 和 osterix 表达的促进作用。我们的结果表明前列腺癌分泌的 CCN3 通过 GSK3β 和 β-catenin 信号通路增强成骨细胞中 BMP、Runx2 和 osterix 的表达。这种对 CCN3 在成骨细胞前列腺骨转移中所起作用的理解可能会导致更有效的靶向治疗。