The two-pore domain potassium selective (K2P) ion-channels TREK-1, TREK-2, and TRAAK essential mechanical stimulation sensors, and TREK-1/2 also targets for the antidepressant Nor-fluoxetine (Prozac). They respond directly to membrane tension by moving from the down to up conformation, a transition that is associated with a rise in open-probability. However, the mechanosensitive K2P (mK2P) channels can also open while occupying the down conformation, and although these channels are mostly closed, all structural models represent seemingly open conformations. To understand the dynamics between open/closed and up/down states and determine how membrane tension influences transitions between specific conformations, we use a novel method to analyze tension-driven activation of single purified and reconstituted TREK-2 channels. We screen a panel of prospective schemes to find the mechanism that best accounts for specific TREK-2 characteristics as tension-driven activation, suppression by Nor-fluoxetine, and single-channel kinetics. To adequately describe TREK-2 behavior, mechanistic schemes require two separate tension-sensitive transitions, one that occurs between distinct down conformations and one that moves the channel between down and up states. As membrane tension activates TREK-2, it is a transition within the structural down conformations that account for the major increase in open-probability (> 100 fold); the move from down to up further promotes channel opening, but with much lower potency (~3 fold activation).

中文翻译：

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主要的激活和张力敏感转变发生在钾选择性TREK-2通道的百忧解敏感下降态内

两孔结构域钾选择性（K2P）离子通道TREK-1，TREK-2和TRAAK必不可少的机械刺激传感器，而TREK-1 / 2也是抗抑郁药Nor-fluoxetine（Prozac）的目标。它们通过从下到上的构象移动直接响应膜的张力，这种转变与开放概率的上升有关。但是，机械敏感的K2P（mK2P）通道也可以打开，同时占据向下的构象，尽管这些通道大部分是闭合的，但所有结构模型都代表看似开放的构象。为了了解打开/关闭状态和上/下状态之间的动态关系，并确定膜张力如何影响特定构象之间的过渡，我们使用了一种新颖的方法来分析单个纯化和重构的TREK-2通道的张力驱动活化。我们筛选了一组预期方案，以找到最能说明特定TREK-2特征的机制，如张力驱动的激活，诺氟西汀的抑制作用和单通道动力学。为了充分描述TREK-2的行为，机械方案需要两个单独的张力敏感过渡，一个发生在不同的向下构象之间，另一个在上下状态之间移动通道。当膜张力激活TREK-2时，这是结构向下构象内的过渡，这是打开概率（> 100倍）显着增加的原因。从下到上的移动进一步促进了渠道的开放，但效力却低得多（约3倍激活）。去氟西汀抑制作用，以及单通道动力学。为了充分描述TREK-2的行为，机械方案需要两个单独的张力敏感过渡，一个发生在不同的向下构象之间，另一个在上下状态之间移动通道。当膜张力激活TREK-2时，这是结构向下构象内的过渡，这是打开概率（> 100倍）显着增加的原因。从下到上的移动进一步促进了渠道的开放，但效力却低得多（约3倍激活）。去氟西汀抑制作用，以及单通道动力学。为了充分描述TREK-2的行为，机械方案需要两个单独的张力敏感过渡，一个发生在不同的向下构象之间，另一个在上下状态之间移动通道。当膜张力激活TREK-2时，这是结构向下构象内的过渡，这是打开概率（> 100倍）显着增加的原因。从下到上的移动进一步促进了渠道的开放，但效力却低得多（约3倍激活）。这是结构向下构象内的过渡，这导致了开放概率的大幅增加（> 100倍）；从下到上的移动进一步促进了渠道的开放，但效力却低得多（约3倍激活）。这是结构向下构象内的过渡，这导致了开放概率的大幅增加（> 100倍）；从下到上的移动进一步促进了渠道的开放，但效力却低得多（约3倍激活）。