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Allosteric Modulation of GABAA Receptors in Rat Basolateral Amygdala Blocks Stress-Enhanced Reacquisition of Nicotine Self-Administration
ACS Pharmacology & Translational Science Pub Date : 2020-10-19 , DOI: 10.1021/acsptsci.0c00111 Burt M Sharp 1 , Qin Jiang 1 , Xenia Simeone 2 , Petra Scholze 2
ACS Pharmacology & Translational Science Pub Date : 2020-10-19 , DOI: 10.1021/acsptsci.0c00111 Burt M Sharp 1 , Qin Jiang 1 , Xenia Simeone 2 , Petra Scholze 2
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Stress is a major determinant of relapse to smoked tobacco. In a rat model, repeated stress during abstinence from nicotine self-administration (SA) results in enhanced reacquisition of nicotine SA, which is dependent on the basolateral amygdala (BLA). We postulate that repeated stress during abstinence causes hyperexcitability of the BLA principal output neurons (PNs) due to disinhibition of the PNs from reduced inhibitory regulation by local GABAergic interneurons. To determine if enhanced GABAergic regulation of the BLA PNs can lessen the effects of stress on nicotine intake, positive allosteric modulators (PAMs) of GABAA receptors were infused into the BLA immediately prior to reacquisition of nicotine SA. Three selective PAMs [NS 16085 (binds the benzodiazepine site on α2/α3 GABAA); DCUK-OEt (binds a novel, benzodiazepine site on α1 or α5, β2 or β3, γ2 or δ GABAA); DS2 (binds exclusively to δ GABAA] with varied GABAA subunit specificities abolished the stress-induced amplification of nicotine taking during reacquisition. These studies indicate that highly selective PAMS targeting α3 or δ subunit-containing GABAA in the BLA may be effective in ameliorating the stress-induced relapse to smoked tobacco during abstinence from cigarettes.
中文翻译:
大鼠基底外侧杏仁核中 GABAA 受体的变构调节阻滞压力增强的尼古丁自我管理重新获得
压力是吸烟复发的主要决定因素。在大鼠模型中,戒断尼古丁自我给药 (SA) 期间的反复压力导致尼古丁 SA 的重新获得增强,这依赖于基底外侧杏仁核 (BLA)。我们假设禁欲期间的反复压力会导致 BLA 主要输出神经元 (PN) 的过度兴奋,因为 PN 会因局部 GABA 能中间神经元的抑制调节减少而解除抑制。为了确定 BLA PN 的增强 GABA 能调节是否可以减轻压力对尼古丁摄入的影响,在重新获得尼古丁 SA 之前立即将 GABA A受体的正变构调节剂 (PAM)注入 BLA。三种选择性 PAM [NS 16085(结合 α2/α3 GABA A上的苯二氮卓位点)); DCUK-OEt(在 α1 或 α5、β2 或 β3、γ2 或 δ GABA A上结合新的苯二氮卓位点);DS2(仅与 δ GABA A结合)具有不同的 GABA A亚基特异性,消除了重新获取期间尼古丁摄入的压力诱导的放大。这些研究表明,针对BLA 中含有 α3 或 δ 亚基的 GABA A 的高选择性 PAMS可能有效改善戒烟期间压力引起的吸烟复发。
更新日期:2020-12-12
中文翻译:
大鼠基底外侧杏仁核中 GABAA 受体的变构调节阻滞压力增强的尼古丁自我管理重新获得
压力是吸烟复发的主要决定因素。在大鼠模型中,戒断尼古丁自我给药 (SA) 期间的反复压力导致尼古丁 SA 的重新获得增强,这依赖于基底外侧杏仁核 (BLA)。我们假设禁欲期间的反复压力会导致 BLA 主要输出神经元 (PN) 的过度兴奋,因为 PN 会因局部 GABA 能中间神经元的抑制调节减少而解除抑制。为了确定 BLA PN 的增强 GABA 能调节是否可以减轻压力对尼古丁摄入的影响,在重新获得尼古丁 SA 之前立即将 GABA A受体的正变构调节剂 (PAM)注入 BLA。三种选择性 PAM [NS 16085(结合 α2/α3 GABA A上的苯二氮卓位点)); DCUK-OEt(在 α1 或 α5、β2 或 β3、γ2 或 δ GABA A上结合新的苯二氮卓位点);DS2(仅与 δ GABA A结合)具有不同的 GABA A亚基特异性,消除了重新获取期间尼古丁摄入的压力诱导的放大。这些研究表明,针对BLA 中含有 α3 或 δ 亚基的 GABA A 的高选择性 PAMS可能有效改善戒烟期间压力引起的吸烟复发。