The PI3K/AKT/mTOR pathway is often activated in lymphoma through alterations in PI3K, PTEN, and B-cell receptor signaling, leading to dysregulation of eIF4A (through its regulators, eIF4B, eIF4G, and PDCD4) and the eIF4F complex. Activation of eIF4F has a direct role in tumorigenesis due to increased synthesis of oncogenes that are dependent on enhanced eIF4A RNA helicase activity for translation. eFT226, which inhibits translation of specific mRNAs by promoting eIF4A1 binding to 5′-untranslated regions (UTR) containing polypurine and/or G-quadruplex recognition motifs, shows potent antiproliferative activity and significant in vivo efficacy against a panel of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), and Burkitt lymphoma models with ≤1 mg/kg/week intravenous administration. Evaluation of predictive markers of sensitivity or resistance has shown that activation of eIF4A, mediated by mTOR signaling, correlated with eFT226 sensitivity in in vivo xenograft models. Mutation of PTEN is associated with reduced apoptosis in vitro and diminished efficacy in vivo in response to eFT226. In models evaluated with PTEN loss, AKT was stimulated without a corresponding increase in mTOR activation. AKT activation leads to the degradation of PDCD4, which can alter eIF4F complex formation. The association of eFT226 activity with PTEN/PI3K/mTOR pathway regulation of mRNA translation provides a means to identify patient subsets during clinical development.

中文翻译：

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用 eFT226（一种有效的 eIF4A1 选择性抑制剂）靶向 B 细胞恶性肿瘤中的癌基因 mRNA 翻译

PI3K/AKT/mTOR 通路通常在淋巴瘤中通过 PI3K、PTEN 和 B 细胞受体信号传导的改变被激活，导致 eIF4A（通过其调节因子、eIF4B、eIF4G 和 PDCD4）和 eIF4F 复合物的失调。由于依赖增强的 eIF4A RNA 解旋酶活性进行翻译，致癌基因的合成增加，因此 eIF4F 的激活在肿瘤发生中具有直接作用。eFT226 通过促进 eIF4A1 与含有多聚嘌呤和/或 G-四链体识别基序的 5'-非翻译区 (UTR) 结合来抑制特定 mRNA 的翻译，显示出有效的抗增殖活性和显着的体内对抗一组弥漫性大 B 细胞的功效淋巴瘤 (DLBCL) 和 Burkitt 淋巴瘤模型，静脉给药≤1 mg/kg/周。对敏感性或耐药性预测标志物的评估表明，由 mTOR 信号传导介导的 eIF4A 激活与体内异种移植模型中的 eFT226 敏感性相关。PTEN 的突变与体外细胞凋亡减少和体内响应 eFT226 的疗效降低有关。在用 PTEN 损失评估的模型中，AKT 被刺激而 mTOR 激活没有相应增加。AKT 激活导致 PDCD4 降解，从而改变 eIF4F 复合物的形成。eFT226 活性与 mRNA 翻译的 PTEN/PI3K/mTOR 通路调节的关联提供了一种在临床开发过程中识别患者亚群的方法。PTEN 的突变与体外细胞凋亡减少和体内响应 eFT226 的疗效降低有关。在用 PTEN 损失评估的模型中，AKT 被刺激而 mTOR 激活没有相应增加。AKT 激活导致 PDCD4 降解，从而改变 eIF4F 复合物的形成。eFT226 活性与 mRNA 翻译的 PTEN/PI3K/mTOR 通路调节的关联提供了一种在临床开发过程中识别患者亚群的方法。PTEN 的突变与体外细胞凋亡减少和体内响应 eFT226 的疗效降低有关。在用 PTEN 损失评估的模型中，AKT 被刺激而 mTOR 激活没有相应增加。AKT 激活导致 PDCD4 降解，从而改变 eIF4F 复合物的形成。eFT226 活性与 mRNA 翻译的 PTEN/PI3K/mTOR 通路调节的关联提供了一种在临床开发过程中识别患者亚群的方法。