Dystrophin-dystroglycan complex (DGC) plays important roles for structural integrity and cell signaling, and its defects causes progressive muscular degeneration and intellectual disability. Dystrophin short product, Dp71 is abundantly expressed in multiple tissues other than muscle and is suspected of contributing to cognitive functions, however, its molecular characteristics and relation to dystroglycan (DG) remain unknown. Here, we report that DG physically interacts with Dp71 in cultured cells. Intriguingly, DG-expression positively and DG-knockdown negatively affected the steady-state expression, submembranous localisation, and subsequent phosphorylation of Dp71. Mechanistically, two EF-hand regions along with a ZZ motif of Dp71 mediate its association with the transmembrane-proximal region, amino acid residues 788–806, of DG cytoplasmic domain. Most importantly, the pathogenic point mutations of Dp71, C272Y in the ZZ motif or L170del in the second EF-hand region, impaired its binding to DG, submembranous localisation and phosphorylation of Dp71, indicating the relevance of DG-dependent Dp71 regulatory mechanism to pathophysiological conditions. Since Dp140, another dystrophin product, was also regulated by DG in the same manner as Dp71, our results uncovered a tight molecular relation between DG and dystrophin which has broad implications for understanding the DGC-related cellular physiology and pathophysiology.

中文翻译：

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Dystroglycan 通过物理相互作用调节 Dp71 的正确表达、膜下定位和随后的磷酸化

肌营养不良蛋白-肌营养不良蛋白复合物 (DGC) 在结构完整性和细胞信号传导方面发挥重要作用，其缺陷会导致进行性肌肉退化和智力障碍。肌营养不良蛋白短产物 Dp71 在肌肉以外的多种组织中大量表达，并被怀疑有助于认知功能，然而，其分子特征和与肌营养不良蛋白 (DG) 的关系仍然未知。在这里，我们报告了 DG 与培养细胞中的 Dp71 物理相互作用。有趣的是，DG 阳性表达和 DG 敲低对 Dp71 的稳态表达、膜下定位和随后的磷酸化产生负面影响。从机制上讲，两个 EF 手区域以及 Dp71 的 ZZ 基序介导其与跨膜近端区域（氨基酸残基 788-806，DG 胞质结构域。最重要的是，Dp71、ZZ 基序中的 C272Y 或第二个 EF 手区域中 L170del 的致病点突变，损害了其与 DG 的结合、Dp71 的亚膜定位和磷酸化，表明依赖于 DG 的 Dp71 调控机制与病理生理学的相关性。状况。由于另一种肌营养不良蛋白产物 Dp140 也以与 Dp71 相同的方式受 DG 调节，我们的结果揭示了 DG 和肌营养不良蛋白之间的紧密分子关系，这对理解 DGC 相关的细胞生理学和病理生理学具有广泛的意义。表明 DG 依赖性 Dp71 调节机制与病理生理条件的相关性。由于另一种肌营养不良蛋白产物 Dp140 也以与 Dp71 相同的方式受 DG 调节，我们的结果揭示了 DG 和肌营养不良蛋白之间的紧密分子关系，这对理解 DGC 相关的细胞生理学和病理生理学具有广泛的意义。表明 DG 依赖性 Dp71 调节机制与病理生理条件的相关性。由于另一种肌营养不良蛋白产物 Dp140 也以与 Dp71 相同的方式受 DG 调节，我们的结果揭示了 DG 和肌营养不良蛋白之间的紧密分子关系，这对理解 DGC 相关的细胞生理学和病理生理学具有广泛的意义。