Background & Aims

Tristetraprolin (TTP) is a key post-transcriptional regulator of inflammatory and oncogenic transcripts. Accordingly, TTP was reported to act as a tumor suppressor in specific cancers. Herein, we investigated how TTP contributes to the development of liver inflammation and fibrosis, which are key drivers of hepatocarcinogenesis, as well as to the onset and progression of hepatocellular carcinoma (HCC).

Methods

TTP expression was investigated in mouse/human models of hepatic metabolic diseases and cancer. The role of TTP in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and HCC development was further examined through in vivo/vitro approaches using liver-specific TTP knockout mice (LTTPKO mice) and a panel of hepatic cancer cells.

Results

Our data demonstrate that TTP loss in vivo strongly restrains development of hepatic steatosis and inflammation/fibrosis in mice fed a methionine/choline-deficient diet, as well as HCC development induced by the carcinogen DEN. In contrast, low TTP expression fostered migration and invasion capacities of in vitro transformed hepatic cancer cells likely by unleashing expression of key oncogenes previously associated with these cancerous features. Consistent with these data, TTP was significantly downregulated in high-grade human HCC, a feature further correlating with poor clinical prognosis. Finally, we uncover HNF4α and EGR1, two key transcription factors lost with hepatocyte dedifferentiation, as a key regulators of TTP expression.

Conclusions

While TTP importantly contributes to hepatic inflammation and cancer initiation, its loss with hepatocyte dedifferentiation fosters cancer cells migration and invasion. Loss of TTP may represent a clinically relevant biomarker of high-grade HCC associated with poor prognosis.

中文翻译：

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Tristetraprolin 促进肝脏炎症和肿瘤发生，但抑制癌症进展为恶性肿瘤。

背景与目标

Tristetraprolin (TTP) 是炎症和致癌转录物的关键转录后调节因子。因此，据报道 TTP 在特定癌症中充当肿瘤抑制因子。在此，我们研究了 TTP 如何促进肝脏炎症和纤维化的发展，这是肝癌发生以及肝细胞癌 (HCC) 发生和进展的关键驱动因素。

方法

在小鼠/人类肝代谢疾病和癌症模型中研究了 TTP 表达。使用肝脏特异性 TTP 敲除小鼠（LTTPKO 小鼠）和一组肝癌细胞，通过体内/体外方法进一步研究了 TTP 在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和 HCC 发展中的作用。

结果

我们的数据表明体内TTP 损失强烈抑制肝脏脂肪变性和炎症的发展/喂养缺乏蛋氨酸/胆碱饮食的小鼠出现纤维化，以及致癌物 DEN 诱导的 HCC 发展。相比之下，低 TTP 表达可能通过释放先前与这些癌症特征相关的关键癌基因的表达来促进体外转化肝癌细胞的迁移和侵袭能力。与这些数据一致，TTP 在高级别人类 HCC 中显着下调，这一特征进一步与不良的临床预后相关。最后，我们发现 HNF4α 和 EGR1 这两个随着肝细胞去分化而丢失的关键转录因子，是 TTP 表达的关键调节因子。

结论

虽然 TTP 对肝脏炎症和癌症的发生有重要影响，但其随肝细胞去分化的丧失会促进癌细胞迁移和侵袭。TTP 缺失可能代表与不良预后相关的高级别 HCC 的临床相关生物标志物。