Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most malignant forms of cancer. Lack of effective treatment options and drug resistance contributes to the low survival among PDAC patients. In this study, we investigated the metabolic alterations in pancreatic cancer cells that do not respond to the EGFR inhibitor erlotinib. We selected erlotinib-resistant pancreatic cancer cells from MiaPaCa2 and AsPC1 cell lines. Metabolic profiling of erlotinib-resistant cells revealed a significant downregulation of glycolytic activity and reduced level of glycolytic metabolites compared to the sensitive cells. The resistant cells displayed elevated expression of the pentose phosphate pathway (PPP) enzymes involved in ROS regulation and nucleotide biosynthesis. The enhanced PPP elevated cellular NADPH/NADP+ ratio and protected the cells from reactive oxygen species (ROS)-induced damage. Inhibition of PPP using 6-aminonicotinamide (6AN) elevated ROS levels, induced G1 cell cycle arrest, and sensitized resistant cells to erlotinib. Genetic studies identified elevated PPP enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) as an important contributor to erlotinib resistance. Mechanistically, our data showed that upregulation of inhibitor of differentiation (ID1) regulates G6PD expression in resistant cells thus contributing to altered metabolic phenotype and reduced response to erlotinib. Together, our results highlight an underlying role of tumor metabolism in PDAC drug response and identify G6PD as a target to overcome drug resistance.

中文翻译：

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代谢可塑性通过上调葡萄糖-6-磷酸脱氢酶赋予胰腺癌厄洛替尼抗性

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是最恶性的癌症形式之一。缺乏有效的治疗选择和耐药性导致 PDAC 患者的生存率低。在这项研究中，我们调查了对 EGFR 抑制剂厄洛替尼没有反应的胰腺癌细胞的代谢改变。我们从 MiaPaCa2 和 AsPC1 细胞系中选择了耐厄洛替尼的胰腺癌细胞。厄洛替尼耐药细胞的代谢分析显示，与敏感细胞相比，糖酵解活性显着下调，糖酵解代谢物水平降低。抗性细胞显示参与 ROS 调节和核苷酸生物合成的戊糖磷酸途径 (PPP) 酶的表达升高。增强的 PPP 提高了细胞 NADPH/NADP+ 比率并保护细胞免受活性氧 (ROS) 诱导的损伤。使用 6-氨基烟酰胺 (6AN) 抑制 PPP 会提高 ROS 水平，诱导 G1 细胞周期停滞，并使耐药细胞对厄洛替尼敏感。遗传研究发现，升高的 PPP 酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 是导致厄洛替尼耐药的重要因素。从机制上讲，我们的数据显示分化抑制剂 (ID1) 的上调可调节耐药细胞中 G6PD 的表达，从而导致代谢表型的改变和对厄洛替尼的反应降低。总之，我们的结果突出了肿瘤代谢在 PDAC 药物反应中的潜在作用，并将 G6PD 确定为克服耐药性的靶点。使用 6-氨基烟酰胺 (6AN) 抑制 PPP 会提高 ROS 水平，诱导 G1 细胞周期停滞，并使耐药细胞对厄洛替尼敏感。遗传研究发现，升高的 PPP 酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 是导致厄洛替尼耐药的重要因素。从机制上讲，我们的数据显示分化抑制剂 (ID1) 的上调可调节耐药细胞中 G6PD 的表达，从而导致代谢表型的改变和对厄洛替尼的反应降低。总之，我们的结果突出了肿瘤代谢在 PDAC 药物反应中的潜在作用，并将 G6PD 确定为克服耐药性的靶点。使用 6-氨基烟酰胺 (6AN) 抑制 PPP 会提高 ROS 水平，诱导 G1 细胞周期停滞，并使耐药细胞对厄洛替尼敏感。遗传研究发现，升高的 PPP 酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 是导致厄洛替尼耐药的重要因素。从机制上讲，我们的数据显示分化抑制剂 (ID1) 的上调可调节耐药细胞中 G6PD 的表达，从而导致代谢表型的改变和对厄洛替尼的反应降低。总之，我们的结果突出了肿瘤代谢在 PDAC 药物反应中的潜在作用，并将 G6PD 确定为克服耐药性的靶点。遗传研究发现，升高的 PPP 酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 是导致厄洛替尼耐药的重要因素。从机制上讲，我们的数据显示分化抑制剂 (ID1) 的上调可调节耐药细胞中 G6PD 的表达，从而导致代谢表型的改变和对厄洛替尼的反应降低。总之，我们的结果突出了肿瘤代谢在 PDAC 药物反应中的潜在作用，并将 G6PD 确定为克服耐药性的靶点。遗传研究发现，升高的 PPP 酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 是导致厄洛替尼耐药的重要因素。从机制上讲，我们的数据显示分化抑制剂 (ID1) 的上调可调节耐药细胞中 G6PD 的表达，从而导致代谢表型的改变和对厄洛替尼的反应降低。总之，我们的结果突出了肿瘤代谢在 PDAC 药物反应中的潜在作用，并将 G6PD 确定为克服耐药性的靶点。