Cardiopulmonary arrest (CA) is the leading cause of death and disability in the United States. CA-induced brain injury is influenced by multi-factorial processes, including reduced cerebral blood flow (hypoperfusion) and neuroinflammation, which can lead to neuronal cell death and functional deficits. We have identified serum and glucocorticoid-regulated kinase-1 (SGK1) as a new target in brain ischemia previously described in the heart, liver, and kidneys (i.e. diabetes and hypertension). Our data suggest brain SGK1 mRNA and protein expression (i.e. hippocampus), presented with hypoperfusion (low cerebral blood flow) and neuroinflammation leading to further studies of the potential role of SGK1 in CA-induced brain injury. We used a 6-mins asphyxia cardiac arrest (ACA) rat model to induce global cerebral ischemia. Modulation of SGK1 was implemented via GSK650394, a SGK1 specific inhibitor (1.2 μg/kg, intracerebroventricular injection). Treatment with GSK650394 attenuated cortical hypoperfusion and neuroinflammation (via Iba1 expression) after ACA, whereas neuronal survival was enhanced in the CA1 region of the hippocampus. Learning/memory deficits were observed 3 days after ACA but ameliorated with GSK650394. SGK1 is a major contributor to ACA-induced brain injury and neurological deficits, while inhibition of SGK1 with GSK650394 provided neuroprotection against CA-induced hypoperfusion, neuroinflammation, neuronal cell death, and learning/memory deficits. Our studies could lead to a novel, therapeutic target for alleviating brain injury following cerebral ischemia.

中文翻译：

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血清和糖皮质激素调节激酶 1 的上调会加剧心脏骤停后的脑损伤和神经功能缺损。

在美国，心肺骤停 (CA) 是导致死亡和残疾的主要原因。CA 诱导的脑损伤受多因素过程的影响，包括脑血流量减少（低灌注）和神经炎症，这可能导致神经元细胞死亡和功能缺陷。我们已将血清和糖皮质激素调节激酶-1 (SGK1) 鉴定为先前在心脏、肝脏和肾脏（即糖尿病和高血压）中描述的脑缺血的新靶点。我们的数据表明脑 SGK1 mRNA 和蛋白质表达（即海马），表现为低灌注（低脑血流量）和神经炎症，导致进一步研究 SGK1 在 CA 诱导的脑损伤中的潜在作用。我们使用 6 分钟窒息心脏骤停 (ACA) 大鼠模型来诱导全脑缺血。SGK1 的调节是通过 GSK650394，一种 SGK1 特异性抑制剂（1.2 μg/kg，脑室内注射）实现的。GSK650394 治疗可减轻 ACA 后皮质低灌注和神经炎症（通过 Iba1 表达），而海马 CA1 区域的神经元存活率提高。ACA 后 3 天观察到学习/记忆缺陷，但用 GSK650394 改善。SGK1 是 ACA 诱导的脑损伤和神经功能缺损的主要贡献者，而用 GSK650394 抑制 SGK1 提供了针对 CA 诱导的低灌注、神经炎症、神经元细胞死亡和学习/记忆缺陷的神经保护。我们的研究可能会为减轻脑缺血后的脑损伤提供一种新的治疗靶点。GSK650394 治疗可减轻 ACA 后皮质低灌注和神经炎症（通过 Iba1 表达），而海马 CA1 区域的神经元存活率提高。ACA 后 3 天观察到学习/记忆缺陷，但用 GSK650394 改善。SGK1 是 ACA 诱导的脑损伤和神经功能缺损的主要贡献者，而用 GSK650394 抑制 SGK1 提供了针对 CA 诱导的低灌注、神经炎症、神经元细胞死亡和学习/记忆缺陷的神经保护。我们的研究可能会为减轻脑缺血后的脑损伤提供一种新的治疗靶点。GSK650394 治疗可减轻 ACA 后皮质低灌注和神经炎症（通过 Iba1 表达），而海马 CA1 区域的神经元存活率提高。ACA 后 3 天观察到学习/记忆缺陷，但用 GSK650394 改善。SGK1 是 ACA 诱导的脑损伤和神经功能缺损的主要贡献者，而用 GSK650394 抑制 SGK1 提供了针对 CA 诱导的低灌注、神经炎症、神经元细胞死亡和学习/记忆缺陷的神经保护。我们的研究可能会为减轻脑缺血后的脑损伤提供一种新的治疗靶点。ACA 后 3 天观察到学习/记忆缺陷，但用 GSK650394 改善。SGK1 是 ACA 诱导的脑损伤和神经功能缺损的主要贡献者，而用 GSK650394 抑制 SGK1 提供了针对 CA 诱导的低灌注、神经炎症、神经元细胞死亡和学习/记忆缺陷的神经保护。我们的研究可能会为减轻脑缺血后的脑损伤提供一种新的治疗靶点。ACA 后 3 天观察到学习/记忆缺陷，但用 GSK650394 改善。SGK1 是 ACA 诱导的脑损伤和神经功能缺损的主要贡献者，而用 GSK650394 抑制 SGK1 提供了针对 CA 诱导的低灌注、神经炎症、神经元细胞死亡和学习/记忆缺陷的神经保护。我们的研究可能会为减轻脑缺血后的脑损伤提供一种新的治疗靶点。