In the brain of patients with Alzheimer's disease (AD), the number and length of microtubules (MTs) are significantly and selectively reduced. MTs are involved in a wide range of cellular functions, and defects of the microtubular system have emerged as a unifying hypothesis for the heterogeneous and variable clinical presentations of AD. MTs orchestrate their numerous functions through the spatiotemporal regulation of the binding of specialised microtubule-associated proteins (MAPs) and molecular motors. Covalent posttranslational modifications (PTMs) on the tubulin C-termini that protrude at the surface of MTs regulate the binding of these effectors. In neurons, MAP tau is highly abundant and its abnormal dissociation from MTs in the axon, cellular mislocalization and hyperphosphorylation, are primary events leading to neuronal death. Consequently, compounds targeting tau phosphorylation or aggregation are currently evaluated but their clinical significance has not been demonstrated yet. In this review, we discuss the emerging link between tubulin PTMs and tau dysfunction. In neurons, high levels of glutamylation and detyrosination profoundly impact the physicochemical properties at the surface of MTs. Moreover, in patients with early-onset progressive neurodegeneration, deleterious mutations in enzymes involved in modifying MTs at the surface have recently been identified, underscoring the importance of this enzymatic machinery in neurology. We postulate that pharmacologically targeting the tubulin-modifying enzymes holds promise as therapeutic approach for the treatment of neurodegenerative diseases.

在阿尔茨海默病 (AD) 患者的大脑中，微管 (MT) 的数量和长度显着且选择性地减少。MTs 涉及广泛的细胞功能，微管系统的缺陷已成为 AD 异质和多变临床表现的统一假设。MTs 通过对特殊微管相关蛋白 (MAPs) 和分子马达结合的时空调节来协调其众多功能。在 MT 表面突出的微管蛋白 C 末端上的共价翻译后修饰 (PTM) 调节这些效应子的结合。在神经元中，MAP tau 非常丰富，它与轴突中 MT 的异常解离、细胞错误定位和过度磷酸化是导致神经元死亡的主要事件。因此，目前正在评估靶向 tau 磷酸化或聚集的化合物，但尚未证明其临床意义。在这篇综述中，我们讨论了微管蛋白翻译后修饰与 tau 功能障碍之间新出现的联系。在神经元中，高水平的谷氨酰化和去酪氨酸化对 MTs 表面的物理化学性质产生了深远的影响。此外，在患有早发性进行性神经变性的患者中，最近发现了参与修饰表面 MT 的酶的有害突变，强调了这种酶促机制在神经病学中的重要性。我们假设以微管蛋白修饰酶为靶点的药理学有望成为治疗神经退行性疾病的治疗方法。目前正在评估靶向 tau 磷酸化或聚集的化合物，但尚未证明其临床意义。在这篇综述中，我们讨论了微管蛋白翻译后修饰与 tau 功能障碍之间新出现的联系。在神经元中，高水平的谷氨酰化和去酪氨酸化对 MTs 表面的物理化学性质产生了深远的影响。此外，在患有早发性进行性神经变性的患者中，最近发现了参与修饰表面 MT 的酶的有害突变，强调了这种酶促机制在神经病学中的重要性。我们假设以微管蛋白修饰酶为靶点的药理学有望成为治疗神经退行性疾病的治疗方法。目前正在评估靶向 tau 磷酸化或聚集的化合物，但尚未证明其临床意义。在这篇综述中，我们讨论了微管蛋白翻译后修饰与 tau 功能障碍之间新出现的联系。在神经元中，高水平的谷氨酰化和去酪氨酸化对 MTs 表面的物理化学性质产生了深远的影响。此外，在患有早发性进行性神经变性的患者中，最近发现了参与修饰表面 MT 的酶的有害突变，强调了这种酶促机制在神经病学中的重要性。我们假设以微管蛋白修饰酶为靶点的药理学有望成为治疗神经退行性疾病的治疗方法。我们讨论了微管蛋白翻译后修饰与 tau 功能障碍之间的新联系。在神经元中，高水平的谷氨酰化和去酪氨酸化对 MTs 表面的物理化学性质产生了深远的影响。此外，在患有早发性进行性神经变性的患者中，最近发现了参与修饰表面 MT 的酶的有害突变，强调了这种酶促机制在神经病学中的重要性。我们假设以微管蛋白修饰酶为靶点的药理学有望成为治疗神经退行性疾病的治疗方法。我们讨论了微管蛋白翻译后修饰与 tau 功能障碍之间的新联系。在神经元中，高水平的谷氨酰化和去酪氨酸化对 MTs 表面的物理化学性质产生了深远的影响。此外，在患有早发性进行性神经变性的患者中，最近发现了参与修饰表面 MT 的酶的有害突变，强调了这种酶促机制在神经病学中的重要性。我们假设以微管蛋白修饰酶为靶点的药理学有望成为治疗神经退行性疾病的治疗方法。在患有早发性进行性神经退行性变的患者中，最近发现了参与修饰表面 MT 的酶的有害突变，强调了这种酶促机制在神经病学中的重要性。我们假设以微管蛋白修饰酶为靶点的药理学有望成为治疗神经退行性疾病的治疗方法。在患有早发性进行性神经退行性变的患者中，最近发现了参与修饰表面 MT 的酶的有害突变，强调了这种酶促机制在神经病学中的重要性。我们假设以微管蛋白修饰酶为靶点的药理学有望成为治疗神经退行性疾病的治疗方法。