Temozolomide (TMZ) is widely used for treating glioblastoma multiforme (GBM), however, the treatment of such brain tumors remains a challenge due to the development of resistance. Increasing studies have found that TMZ treatment could induce autophagy that may link to therapeutic resistance in GBM, but, the precise mechanisms are not fully understood. Understanding the molecular mechanisms underlying the response of GBM to chemotherapy is paramount for developing improved cancer therapeutics. In this study, we demonstrated that the loss of DOC-2/DAB2 interacting protein (DAB2IP) is responsible for TMZ-resistance in GBM through ATG9B. DAB2IP sensitized GBM to TMZ and suppressed TMZ-induced autophagy by negatively regulating ATG9B expression. A higher level of ATG9B expression was associated with GBM compared to low-grade glioma. The knockdown of ATG9B expression in GBM cells suppressed TMZ-induced autophagy as well as TMZ-resistance. Furthermore, we showed that DAB2IP negatively regulated ATG9B expression by blocking the Wnt/β-catenin pathway. To enhance the benefit of TMZ and avoid therapeutic resistance, effective combination strategies were tested using a small molecule inhibitor blocking the Wnt/β-catenin pathway in addition to TMZ. The combination treatment synergistically enhanced the efficacy of TMZ in GBM cells. In conclusion, the present study identified the mechanisms of TMZ-resistance of GBM mediated by DAB2IP and ATG9B which provides insight into a potential strategy to overcome TMZ chemo-resistance.

替莫唑胺 (TMZ) 被广泛用于治疗多形性胶质母细胞瘤 (GBM)，然而，由于耐药性的发展，这种脑肿瘤的治疗仍然是一个挑战。越来越多的研究发现 TMZ 治疗可以诱导自噬，这可能与 GBM 的治疗抵抗有关，但其确切机制尚不完全清楚。了解 GBM 对化疗反应的分子机制对于开发改进的癌症治疗方法至关重要。在这项研究中，我们证明了 DOC-2/DAB2 相互作用蛋白 (DAB2IP) 的缺失是通过 ATG9B 在 GBM 中产生 TMZ 抗性的原因。DAB2IP 使 GBM 对 TMZ 敏感，并通过负调节 ATG9B 表达抑制 TMZ 诱导的自噬。与低级别胶质瘤相比，更高水平的 ATG9B 表达与 GBM 相关。GBM 细胞中 ATG9B 表达的敲低抑制了 TMZ 诱导的自噬以及 TMZ 抗性。此外，我们发现 DAB2IP 通过阻断 Wnt/β-catenin 通路负向调节 ATG9B 表达。为了增强 TMZ 的益处并避免治疗耐药性，除了 TMZ 之外，还使用阻断 Wnt/β-连环蛋白途径的小分子抑制剂测试了有效的组合策略。联合治疗协同增强了 TMZ 在 GBM 细胞中的功效。总之，本研究确定了由 DAB2IP 和 ATG9B 介导的 GBM 的 TMZ 抗性机制，这提供了对克服 TMZ 化学抗性的潜在策略的见解。我们发现 DAB2IP 通过阻断 Wnt/β-catenin 通路负向调节 ATG9B 的表达。为了增强 TMZ 的益处并避免治疗耐药性，除了 TMZ 之外，还使用阻断 Wnt/β-连环蛋白途径的小分子抑制剂测试了有效的组合策略。联合治疗协同增强了 TMZ 在 GBM 细胞中的功效。总之，本研究确定了由 DAB2IP 和 ATG9B 介导的 GBM 的 TMZ 抗性机制，这提供了对克服 TMZ 化学抗性的潜在策略的见解。我们发现 DAB2IP 通过阻断 Wnt/β-catenin 通路负向调节 ATG9B 的表达。为了增强 TMZ 的益处并避免治疗耐药性，除了 TMZ 之外，还使用阻断 Wnt/β-连环蛋白途径的小分子抑制剂测试了有效的组合策略。联合治疗协同增强了 TMZ 在 GBM 细胞中的功效。总之，本研究确定了由 DAB2IP 和 ATG9B 介导的 GBM 的 TMZ 抗性机制，这提供了对克服 TMZ 化学抗性的潜在策略的见解。联合治疗协同增强了 TMZ 在 GBM 细胞中的功效。总之，本研究确定了由 DAB2IP 和 ATG9B 介导的 GBM 的 TMZ 抗性机制，这提供了对克服 TMZ 化学抗性的潜在策略的见解。联合治疗协同增强了 TMZ 在 GBM 细胞中的功效。总之，本研究确定了由 DAB2IP 和 ATG9B 介导的 GBM 的 TMZ 抗性机制，这提供了对克服 TMZ 化学抗性的潜在策略的见解。