Key Points Genetic activation of CD11b reduces leukocyte recruitment in acute peritonitis. Genetic activation of CD11b decreases atherosclerosis in hyperlipidemic animals. CD11bI332G mice provide a system to study the pathways of active Mac-1 in vivo. Pharmacological activation of integrin CD11b/CD18 (αMβ2, Mac-1, and CR3) shows anti-inflammatory benefits in a variety of animal models of human disease, and it is a novel therapeutic strategy. Reasoning that genetic models can provide an orthogonal and direct system for the mechanistic study of CD11b agonism, we present in this study, to our knowledge, a novel knock-in model of constitutive active CD11b in mice. We genetically targeted the Itgam gene (which codes for CD11b) to introduce a point mutation that results in the I332G substitution in the protein. The I332G mutation in CD11b promotes an active, higher-affinity conformation of the ligand-binding I/A-domain (CD11b αA-domain). In vitro, this mutation increased adhesion of knock-in neutrophils to fibrinogen and decreased neutrophil chemotaxis to a formyl–Met–Leu–Phe gradient. In vivo, CD11bI332G animals showed a reduction in recruitment of neutrophils and macrophages in a model of sterile peritonitis. This genetic activation of CD11b also protected against development of atherosclerosis in the setting of hyperlipidemia via reduction of macrophage recruitment into atherosclerotic lesions. Thus, our animal model of constitutive genetic activation of CD11b can be a useful tool for the study of integrin activation and its potential contribution to modulating leukocyte recruitment and alleviating different inflammatory diseases.

中文翻译：

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组成型活性整合素 CD11b/CD18 的遗传模型

关键点 CD11b 的基因激活减少了急性腹膜炎中的白细胞募集。CD11b 的基因激活减少了高脂血症动物的动脉粥样硬化。CD11bI332G 小鼠提供了一个系统来研究体内活性 Mac-1 的途径。整合素 CD11b/CD18（αMβ2、Mac-1 和 CR3）的药理学激活在多种人类疾病动物模型中显示出抗炎作用，是一种新的治疗策略。推理遗传模型可以为 CD11b 激动的机制研究提供正交和直接的系统，我们在本研究中提出，据我们所知，一种新型的小鼠组成型活性 CD11b 敲入模型。我们通过基因靶向 Itgam 基因（编码 CD11b）引入点突变，导致蛋白质中的 I332G 替换。CD11b 中的 I332G 突变促进了配体结合 I/A 域（CD11b αA 域）的活性、更高亲和力构象。在体外，这种突变增加了敲入中性粒细胞对纤维蛋白原的粘附，并降低了中性粒细胞对甲酰-Met-Leu-Phe 梯度的趋化性。在体内，CD11bI332G 动物在无菌腹膜炎模型中显示出中性粒细胞和巨噬细胞的募集减少。CD11b 的这种基因激活还通过减少巨噬细胞募集到动脉粥样硬化病变中，防止在高脂血症的情况下发展为动脉粥样硬化。因此，我们的 CD11b 组成型遗传激活动物模型可以成为研究整合素激活及其对调节白细胞募集和缓解不同炎症疾病的潜在贡献的有用工具。配体结合 I/A 域（CD11b αA 域）的高亲和力构象。在体外，这种突变增加了敲入中性粒细胞对纤维蛋白原的粘附，并降低了中性粒细胞对甲酰-Met-Leu-Phe 梯度的趋化性。在体内，CD11bI332G 动物在无菌腹膜炎模型中显示出中性粒细胞和巨噬细胞的募集减少。CD11b 的这种基因激活还通过减少巨噬细胞募集到动脉粥样硬化病变中，防止在高脂血症的情况下发展为动脉粥样硬化。因此，我们的 CD11b 组成型遗传激活动物模型可以成为研究整合素激活及其对调节白细胞募集和缓解不同炎症疾病的潜在贡献的有用工具。配体结合 I/A 域（CD11b αA 域）的高亲和力构象。在体外，这种突变增加了敲入中性粒细胞对纤维蛋白原的粘附，并降低了中性粒细胞对甲酰-Met-Leu-Phe 梯度的趋化性。在体内，CD11bI332G 动物在无菌腹膜炎模型中显示出中性粒细胞和巨噬细胞的募集减少。CD11b 的这种基因激活还通过减少巨噬细胞募集到动脉粥样硬化病变中，防止在高脂血症的情况下发展为动脉粥样硬化。因此，我们的 CD11b 组成型遗传激活动物模型可以成为研究整合素激活及其对调节白细胞募集和缓解不同炎症疾病的潜在贡献的有用工具。在体外，这种突变增加了敲入中性粒细胞对纤维蛋白原的粘附，并降低了中性粒细胞对甲酰-Met-Leu-Phe 梯度的趋化性。在体内，CD11bI332G 动物在无菌腹膜炎模型中显示出中性粒细胞和巨噬细胞的募集减少。CD11b 的这种基因激活还通过减少巨噬细胞募集到动脉粥样硬化病变中，防止在高脂血症的情况下发展为动脉粥样硬化。因此，我们的 CD11b 组成型遗传激活动物模型可以成为研究整合素激活及其对调节白细胞募集和缓解不同炎症疾病的潜在贡献的有用工具。在体外，这种突变增加了敲入中性粒细胞对纤维蛋白原的粘附，并降低了中性粒细胞对甲酰-Met-Leu-Phe 梯度的趋化性。在体内，CD11bI332G 动物在无菌腹膜炎模型中显示出中性粒细胞和巨噬细胞的募集减少。CD11b 的这种基因激活还通过减少巨噬细胞募集到动脉粥样硬化病变中，防止在高脂血症的情况下发展为动脉粥样硬化。因此，我们的 CD11b 组成型遗传激活动物模型可以成为研究整合素激活及其对调节白细胞募集和缓解不同炎症疾病的潜在贡献的有用工具。在体内，CD11bI332G 动物在无菌腹膜炎模型中显示出中性粒细胞和巨噬细胞的募集减少。CD11b 的这种基因激活还通过减少巨噬细胞募集到动脉粥样硬化病变中，防止在高脂血症的情况下发展为动脉粥样硬化。因此，我们的 CD11b 组成型遗传激活动物模型可以成为研究整合素激活及其对调节白细胞募集和缓解不同炎症疾病的潜在贡献的有用工具。在体内，CD11bI332G 动物在无菌腹膜炎模型中显示出中性粒细胞和巨噬细胞的募集减少。CD11b 的这种基因激活还通过减少巨噬细胞募集到动脉粥样硬化病变中，防止在高脂血症的情况下发展为动脉粥样硬化。因此，我们的 CD11b 组成型遗传激活动物模型可以成为研究整合素激活及其对调节白细胞募集和缓解不同炎症疾病的潜在贡献的有用工具。CD11b 的这种基因激活还通过减少巨噬细胞募集到动脉粥样硬化病变中，防止在高脂血症的情况下发展为动脉粥样硬化。因此，我们的 CD11b 组成型遗传激活动物模型可以成为研究整合素激活及其对调节白细胞募集和缓解不同炎症疾病的潜在贡献的有用工具。CD11b 的这种基因激活还通过减少巨噬细胞募集到动脉粥样硬化病变中，防止在高脂血症的情况下发展为动脉粥样硬化。因此，我们的 CD11b 组成型遗传激活动物模型可以成为研究整合素激活及其对调节白细胞募集和缓解不同炎症疾病的潜在贡献的有用工具。