Objectives: Scirrhous gastric cancer, which accounts for approximately 10% of all gastric cancers, often disseminates to the peritoneum, leading to intractable cases with poor prognosis. There is an urgent need for new treatment approaches for this difficult cancer. Methods: We previously established an original cell line, HSC-60, from a scirrhous gastric cancer patient and isolated a peritoneal-metastatic cell line, 60As6, in nude mice following orthotopic inoculations. In the present study, we focused on the expression of long noncoding ribonucleic acid (RNA) (lncRNA) in the cell lines and investigated the mechanism on peritoneal dissemination. Results: We demonstrated that an lncRNA, HOX transcript antisense RNA (HOTAIR), is expressed significantly more highly in 60As6 than HSC-60 cells. Then, using both HOTAIR knockdown and overexpression experiments, we showed that high-level expression of HOTAIR promotes epithelial-mesenchymal transition (EMT) in 60As6 cells. By luciferase assay, we found that HOTAIR directly targets and binds to miR-217, and that miR-217 directly binds to Zinc finger E-box-binding homeobox 1 (ZEB1). The knockdown of HOTAIR in 60As6 cells significantly reduced the invasion activity and peritoneal dissemination – and significantly prolonged the survival – in the orthotopic tumor mouse model. Conclusion: An EMT-associated pathway (the HOTAIR-miR-217-ZEB1 axis) appears to inhibit peritoneal dissemination and could lead to a novel therapeutic strategy against scirrhous gastric cancer in humans.

中文翻译：

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长链非编码 RNA HOTAIR 促进上皮间质转化，是抑制人类硬胃癌腹膜播散的合适靶点

目的：硬胃癌约占所有胃癌的 10%，常播散至腹膜，导致预后不良的难治性病例。对于这种棘手的癌症，迫切需要新的治疗方法。方法：我们之前从一名硬胃癌患者中建立了原始细胞系 HSC-60，并在原位接种后在裸鼠中分离了腹膜转移细胞系 60As6。在本研究中，我们专注于长链非编码核糖核酸 (RNA) (lncRNA) 在细胞系中的表达，并研究了腹膜播散的机制。结果：我们证明 lncRNA，HOX 转录反义 RNA（HOTAIR）在 60As6 中的表达明显高于 HSC-60 细胞。然后，使用 HOTAIR 敲低和过表达实验，我们发现 HOTAIR 的高水平表达促进了 60As6 细胞中的上皮间质转化 (EMT)。通过荧光素酶测定，我们发现 HOTAIR 直接靶向并结合 miR-217，而 miR-217 直接结合锌指 E-box-binding homeobox 1 (ZEB1)。在原位肿瘤小鼠模型中，敲除 60As6 细胞中的 HOTAIR 显着降低了侵袭活性和腹膜传播，并显着延长了存活率。结论：EMT 相关通路（HOTAIR-miR-217-ZEB1 轴）似乎抑制腹膜播散，并可能导致一种针对人类硬胃癌的新治疗策略。通过荧光素酶测定，我们发现 HOTAIR 直接靶向并结合 miR-217，而 miR-217 直接结合锌指 E-box-binding homeobox 1 (ZEB1)。在原位肿瘤小鼠模型中，敲除 60As6 细胞中的 HOTAIR 显着降低了侵袭活性和腹膜传播，并显着延长了存活率。结论：EMT 相关通路（HOTAIR-miR-217-ZEB1 轴）似乎抑制腹膜播散，并可能导致一种针对人类硬胃癌的新治疗策略。通过荧光素酶测定，我们发现 HOTAIR 直接靶向并结合 miR-217，而 miR-217 直接结合锌指 E-box-binding homeobox 1 (ZEB1)。在原位肿瘤小鼠模型中，敲除 60As6 细胞中的 HOTAIR 显着降低了侵袭活性和腹膜传播，并显着延长了存活率。结论：EMT 相关通路（HOTAIR-miR-217-ZEB1 轴）似乎抑制腹膜播散，并可能导致针对人类硬胃癌的新治疗策略。在原位肿瘤小鼠模型中，敲除 60As6 细胞中的 HOTAIR 显着降低了侵袭活性和腹膜传播，并显着延长了存活率。结论：EMT 相关通路（HOTAIR-miR-217-ZEB1 轴）似乎抑制腹膜播散，并可能导致一种针对人类硬胃癌的新治疗策略。在原位肿瘤小鼠模型中，敲除 60As6 细胞中的 HOTAIR 显着降低了侵袭活性和腹膜传播，并显着延长了存活率。结论：EMT 相关通路（HOTAIR-miR-217-ZEB1 轴）似乎抑制腹膜播散，并可能导致一种针对人类硬胃癌的新治疗策略。