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Synthesis and Bioactivity of N-(4-Chlorophenyl)-4-Methoxy-3-(Methylamino) Benzamide as a Potential Anti-HBV Agent
Drug Design, Development and Therapy ( IF 4.8 ) Pub Date : 2020-09-15 , DOI: 10.2147/dddt.s263701 A-Long Cui 1 , Wen-Fang Sun 1, 2 , Zhao-Jin Zhong 1 , Jie Jin 1 , Si-Tu Xue 1 , Shuo Wu 1, 2 , Yu-Huan Li 1, 2 , Zhuo-Rong Li 1
Drug Design, Development and Therapy ( IF 4.8 ) Pub Date : 2020-09-15 , DOI: 10.2147/dddt.s263701 A-Long Cui 1 , Wen-Fang Sun 1, 2 , Zhao-Jin Zhong 1 , Jie Jin 1 , Si-Tu Xue 1 , Shuo Wu 1, 2 , Yu-Huan Li 1, 2 , Zhuo-Rong Li 1
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Introduction: Hepatitis B virus (HBV) is a global health concern that can cause acute and chronic liver diseases. Thus, there is an urgent need to research novel anti-HBV agents. Our previous reports show that N-phenylbenzamide derivatives exert broad-spectrum antiviral effects against HIV-1, HCV, and EV71 by increasing intracellular levels of APOBEC3G (A3G). As A3G is capable of inhibiting the replication of HBV, we screened the N-phenylbenzamide derivatives against HBV.
Methods: In this study, a new derivative, N-(4-chlorophenyl)-4-methoxy-3-(methylamino) benzamide (IMB-0523), was synthesized and its anti-HBV activity was evaluated in vitro and in vivo. The acute toxicity and pharmacokinetic profiles of IMB-0523 were also investigated.
Results: Our results show that IMB-0523 has higher anti-HBV activity in both wild-type HBV (IC50: 1.99 μM) and drug-resistant HBV (IC50: 3.30 μM) than lamivudine (3TC, IC50: 7.37 μM in wild-type HBV, IC50: > 440 μM in drug-resistant HBV). The antiviral effect of IMB-0523 against HBV may be due to an increased level of intracellular A3G. IMB-0523 also showed low acute toxicity (LD50: 448 mg/kg) in mice and promising PK properties (AUC0-t: 7535.10± 2226.73 μg·h/L) in rats. Further, IMB-0523 showed potent anti-HBV activity in DHBV-infected ducks.
Conclusion: Thus, IMB-0523 may be a potential anti-HBV agent with different mechanisms than current anti-HBV treatment options.
Keywords: anti-HBV activity, APOBEC3G, hepatitis B virus, IMB-0523, PK, toxicity
中文翻译：
N-(4-Chlorophenyl)-4-Methoxy-3-(Methylamino) Benzamide 作为潜在抗 HBV 药物的合成和生物活性
简介：乙型肝炎病毒 (HBV) 是一种全球性的健康问题，可导致急性和慢性肝病。因此，迫切需要研究新型抗HBV药物。我们之前的报告表明，N-苯基苯甲酰胺衍生物通过增加细胞内 APOBEC3G (A3G) 的水平对 HIV-1、HCV 和 EV71 发挥广谱抗病毒作用。由于 A3G 能够抑制 HBV 的复制，我们筛选了针对 HBV 的N-苯基苯甲酰胺衍生物。
方法：在本研究中，一种新的导数N合成了-(4-氯苯基)-4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯甲酰胺(IMB-0523)，并在体外和体内评估了其抗HBV活性。还研究了 IMB-0523 的急性毒性和药代动力学特征。
结果：我们的结果表明，IMB-0523 在野生型 HBV (IC 50 : 1.99 μM) 和耐药 HBV (IC 50 : 3.30 μM) 中的抗 HBV 活性高于拉米夫定 (3TC, IC 50 : 7.37 μM )在野生型 HBV 中，IC 50 : > 440 μM 在耐药 HBV 中）。IMB-0523 对 HBV 的抗病毒作用可能是由于细胞内 A3G 水平升高。IMB-0523 在小鼠中也显示出低急性毒性 (LD 50 : 448 mg/kg) 和有希望的 PK 特性 (AUC 0-t: 7535.10± 2226.73 μg·h/L) 在大鼠中。此外，IMB-0523 在 DHBV 感染的鸭子中显示出有效的抗 HBV 活性。
结论：因此，IMB-0523 可能是一种潜在的抗 HBV 药物，其机制与目前的抗 HBV 治疗方案不同。
关键词：抗HBV活性，APOBEC3G，乙型肝炎病毒，IMB-0523，PK，毒性
更新日期：2020-09-15
Methods: In this study, a new derivative, N-(4-chlorophenyl)-4-methoxy-3-(methylamino) benzamide (IMB-0523), was synthesized and its anti-HBV activity was evaluated in vitro and in vivo. The acute toxicity and pharmacokinetic profiles of IMB-0523 were also investigated.
Results: Our results show that IMB-0523 has higher anti-HBV activity in both wild-type HBV (IC50: 1.99 μM) and drug-resistant HBV (IC50: 3.30 μM) than lamivudine (3TC, IC50: 7.37 μM in wild-type HBV, IC50: > 440 μM in drug-resistant HBV). The antiviral effect of IMB-0523 against HBV may be due to an increased level of intracellular A3G. IMB-0523 also showed low acute toxicity (LD50: 448 mg/kg) in mice and promising PK properties (AUC0-t: 7535.10± 2226.73 μg·h/L) in rats. Further, IMB-0523 showed potent anti-HBV activity in DHBV-infected ducks.
Conclusion: Thus, IMB-0523 may be a potential anti-HBV agent with different mechanisms than current anti-HBV treatment options.
Keywords: anti-HBV activity, APOBEC3G, hepatitis B virus, IMB-0523, PK, toxicity
中文翻译：
N-(4-Chlorophenyl)-4-Methoxy-3-(Methylamino) Benzamide 作为潜在抗 HBV 药物的合成和生物活性
简介：乙型肝炎病毒 (HBV) 是一种全球性的健康问题，可导致急性和慢性肝病。因此，迫切需要研究新型抗HBV药物。我们之前的报告表明，N-苯基苯甲酰胺衍生物通过增加细胞内 APOBEC3G (A3G) 的水平对 HIV-1、HCV 和 EV71 发挥广谱抗病毒作用。由于 A3G 能够抑制 HBV 的复制，我们筛选了针对 HBV 的N-苯基苯甲酰胺衍生物。
方法：在本研究中，一种新的导数N合成了-(4-氯苯基)-4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯甲酰胺(IMB-0523)，并在体外和体内评估了其抗HBV活性。还研究了 IMB-0523 的急性毒性和药代动力学特征。
结果：我们的结果表明，IMB-0523 在野生型 HBV (IC 50 : 1.99 μM) 和耐药 HBV (IC 50 : 3.30 μM) 中的抗 HBV 活性高于拉米夫定 (3TC, IC 50 : 7.37 μM )在野生型 HBV 中，IC 50 : > 440 μM 在耐药 HBV 中）。IMB-0523 对 HBV 的抗病毒作用可能是由于细胞内 A3G 水平升高。IMB-0523 在小鼠中也显示出低急性毒性 (LD 50 : 448 mg/kg) 和有希望的 PK 特性 (AUC 0-t: 7535.10± 2226.73 μg·h/L) 在大鼠中。此外，IMB-0523 在 DHBV 感染的鸭子中显示出有效的抗 HBV 活性。
结论：因此，IMB-0523 可能是一种潜在的抗 HBV 药物，其机制与目前的抗 HBV 治疗方案不同。
关键词：抗HBV活性，APOBEC3G，乙型肝炎病毒，IMB-0523，PK，毒性
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