The human complement Factor H–related 5 protein (FHR5) antagonizes the main circulating complement regulator Factor H, resulting in the deregulation of complement activation. FHR5 normally contains nine short complement regulator (SCR) domains, but a FHR5 mutant has been identified with a duplicated N-terminal SCR-1/2 domain pair that causes CFHR5 nephropathy. To understand how this duplication causes disease, we characterized the solution structure of native FHR5 by analytical ultracentrifugation and small-angle X-ray scattering. Sedimentation velocity and X-ray scattering indicated that FHR5 was dimeric, with a radius of gyration (Rg) of 5.5 ± 0.2 nm and a maximum protein length of 20 nm for its 18 domains. This result indicated that FHR5 was even more compact than the main regulator Factor H, which showed an overall length of 26–29 nm for its 20 SCR domains. Atomistic modeling for FHR5 generated a library of 250,000 physically realistic trial arrangements of SCR domains for scattering curve fits. Only compact domain structures in this library fit well to the scattering data, and these structures readily accommodated the extra SCR-1/2 domain pair present in CFHR5 nephropathy. This model indicated that mutant FHR5 can form oligomers that possess additional binding sites for C3b in FHR5. We conclude that the deregulation of complement regulation by the FHR5 mutant can be rationalized by the enhanced binding of FHR5 oligomers to C3b deposited on host cell surfaces. Our FHR5 structures thus explained key features of the mechanism and pathology of CFHR5 nephropathy.

中文翻译：

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补体去调节剂 FHR5 的溶液结构揭示了一个紧凑的二聚体，并提供了对 CFHR5 肾病的新见解。

人补体因子 H 相关 5 蛋白 (FHR5) 拮抗主要循环补体调节因子 H，导致补体激活失调。FHR5 通常包含九个短补体调节器 (SCR) 结构域，但已发现 FHR5 突变体具有导致 CFHR5 肾病的重复 N 端 SCR-1/2 结构域对。为了了解这种重复如何导致疾病，我们通过分析超速离心和小角度 X 射线散射表征了天然 FHR5 的溶液结构。沉降速度和 X 射线散射表明 FHR5 是二聚体，回转半径 (Rg) 为 5.5 ± 0.2 nm，其 18 个域的最大蛋白质长度为 20 nm。这一结果表明 FHR5 比主调节因子 H 更紧凑，其 20 个 SCR 域的总长度为 26-29 nm。FHR5 的原子建模生成了一个包含 250,000 个物理现实试验安排的库，用于散射曲线拟合。该库中只有紧凑的域结构适合散射数据，并且这些结构很容易适应 CFHR5 肾病中存在的额外 SCR-1/2 域对。该模型表明突变的 FHR5 可以形成寡聚体，这些寡聚体在 FHR5 中具有额外的 C3b 结合位点。我们得出结论，FHR5 突变体对补体调节的失调可以通过 FHR5 寡聚体与宿主细胞表面沉积的 C3b 的增强结合来合理化。因此，我们的 FHR5 结构解释了 CFHR5 肾病机制和病理学的关键特征。用于散射曲线拟合的 SCR 域的 000 个物理现实试验安排。该库中只有紧凑的域结构适合散射数据，并且这些结构很容易适应 CFHR5 肾病中存在的额外 SCR-1/2 域对。该模型表明突变的 FHR5 可以形成寡聚体，这些寡聚体在 FHR5 中具有额外的 C3b 结合位点。我们得出结论，FHR5 突变体对补体调节的失调可以通过 FHR5 寡聚体与宿主细胞表面沉积的 C3b 的增强结合来合理化。因此，我们的 FHR5 结构解释了 CFHR5 肾病机制和病理学的关键特征。用于散射曲线拟合的 SCR 域的 000 个物理现实试验安排。该库中只有紧凑的域结构适合散射数据，并且这些结构很容易适应 CFHR5 肾病中存在的额外 SCR-1/2 域对。该模型表明突变的 FHR5 可以形成寡聚体，这些寡聚体在 FHR5 中具有额外的 C3b 结合位点。我们得出结论，FHR5 突变体对补体调节的失调可以通过 FHR5 寡聚体与宿主细胞表面沉积的 C3b 的增强结合来合理化。因此，我们的 FHR5 结构解释了 CFHR5 肾病机制和病理学的关键特征。这些结构很容易容纳 CFHR5 肾病中存在的额外 SCR-1/2 结构域对。该模型表明突变的 FHR5 可以形成寡聚体，这些寡聚体在 FHR5 中具有额外的 C3b 结合位点。我们得出结论，FHR5 突变体对补体调节的失调可以通过 FHR5 寡聚体与宿主细胞表面沉积的 C3b 的增强结合来合理化。因此，我们的 FHR5 结构解释了 CFHR5 肾病机制和病理学的关键特征。这些结构很容易容纳 CFHR5 肾病中存在的额外 SCR-1/2 结构域对。该模型表明突变的 FHR5 可以形成寡聚体，这些寡聚体在 FHR5 中具有额外的 C3b 结合位点。我们得出结论，FHR5 突变体对补体调节的失调可以通过 FHR5 寡聚体与宿主细胞表面沉积的 C3b 的增强结合来合理化。因此，我们的 FHR5 结构解释了 CFHR5 肾病机制和病理学的关键特征。