Motor symptoms in Parkinson's disease (PD) are directly related to the reduction of a neurotransmitter dopamine. Therefore, its precursor L-DOPA became the gold standard for PD treatment. However, chronic use of L-DOPA causes uncontrollable, involuntary movements, called L-DOPA-induced dyskinesia (LID) in the majority of PD patients. LID is complicated and very difficult to manage. Current rodent and non-human primate models have been developed to study LID mainly using neurotoxins. Therefore, it is necessary to develop a LID animal model with defects in genetic factors causing PD in order to study the relation between LID and PD genes such as α-synuclein. In this study, we first showed that a low concentration of L-DOPA (100 μM) rescues locomotion defects (i.e., speed, angular velocity, pause time) in Drosophila larvae expressing human mutant α-synuclein (A53T). This A53T larval model of PD was used to further examine dyskinetic behaviors. High concentrations of L-DOPA (5 or 10 mM) causes hyperactivity such as body bending behavior (BBB) in A53T larva, which resembles axial dyskinesia in rodents. Using ImageJ plugins and other third party software, dyskinetic BBB has been accurately and efficiently quantified. Further, we showed that a dopamine agonist pramipexole (PRX) partially rescues BBB caused by high L-DOPA. Our Drosophila genetic LID model will provide an important experimental platform to examine molecular and cellular mechanisms underlying LID, to study the role of PD causing genes in the development of LID, and to identify potential targets to slow/reverse LID pathology.

中文翻译：

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帕金森病的遗传果蝇模型中的L-DOPA诱导的运动障碍。

帕金森氏病（PD）中的运动症状与神经递质多巴胺的减少直接相关。因此，其前体L-DOPA成为PD治疗的金标准。但是，长期使用L-DOPA会导致无法控制的非自愿运动，在大多数PD患者中被称为L-DOPA诱发的运动障碍（LID）。LID很复杂，很难管理。已经开发了当前的啮齿动物和非人类灵长类动物模型以主要使用神经毒素来研究LID。因此，有必要建立具有导致PD的遗传因素缺陷的LID动物模型，以研究LID与PD基因如α-突触核蛋白之间的关系。在这项研究中，我们首先表明，低浓度的L-DOPA（100μM）可以挽救运动缺陷（即速度，角速度，在果蝇幼虫中表达人类突变体α-突触核蛋白（A53T）。该PD的A53T幼虫模型用于进一步检查运动障碍行为。高浓度的L-DOPA（5或10 mM）会引起A53T幼虫活动过度，例如身体弯曲行为（BBB），类似于啮齿动物的轴向运动障碍。使用ImageJ插件和其他第三方软件，可以准确有效地量化运动障碍性血脑屏障。此外，我们表明，多巴胺激动剂普拉克索（PRX）可以部分挽救由高L-DOPA引起的血脑屏障。我们的果蝇遗传LID模型将提供一个重要的实验平台，以检查LID的分子和细胞机制，研究PD致病基因在LID发育中的作用以及确定减慢/逆转LID病理的潜在靶标。该PD的A53T幼虫模型用于进一步检查运动障碍行为。高浓度的L-DOPA（5或10 mM）会引起A53T幼虫活动过度，例如身体弯曲行为（BBB），类似于啮齿动物的轴向运动障碍。使用ImageJ插件和其他第三方软件，可以准确有效地量化运动障碍性血脑屏障。此外，我们表明，多巴胺激动剂普拉克索（PRX）可以部分挽救由高L-DOPA引起的血脑屏障。我们的果蝇遗传LID模型将提供一个重要的实验平台，以检查LID的分子和细胞机制，研究PD致病基因在LID发育中的作用以及确定减慢/逆转LID病理的潜在靶标。该PD的A53T幼虫模型被用于进一步检查运动障碍行为。高浓度的L-DOPA（5或10 mM）会引起A53T幼虫活动过度，例如身体弯曲行为（BBB），类似于啮齿动物的轴向运动障碍。使用ImageJ插件和其他第三方软件，可以准确有效地量化运动障碍性血脑屏障。此外，我们表明，多巴胺激动剂普拉克索（PRX）可以部分挽救由高L-DOPA引起的血脑屏障。我们的果蝇遗传LID模型将提供一个重要的实验平台，以检查LID的分子和细胞机制，研究PD致病基因在LID发育中的作用以及确定减慢/逆转LID病理的潜在靶标。高浓度的L-DOPA（5或10 mM）会引起A53T幼虫活动过度，例如身体弯曲行为（BBB），类似于啮齿动物的轴向运动障碍。使用ImageJ插件和其他第三方软件，可以准确有效地量化运动障碍性血脑屏障。此外，我们表明，多巴胺激动剂普拉克索（PRX）可以部分挽救由高L-DOPA引起的血脑屏障。我们的果蝇遗传LID模型将提供一个重要的实验平台，以检查LID的分子和细胞机制，研究PD致病基因在LID发育中的作用以及确定减慢/逆转LID病理的潜在靶标。高浓度的L-DOPA（5或10 mM）会引起A53T幼虫活动过度，例如身体弯曲行为（BBB），类似于啮齿动物的轴向运动障碍。使用ImageJ插件和其他第三方软件，可以准确有效地量化运动障碍性血脑屏障。此外，我们表明，多巴胺激动剂普拉克索（PRX）可以部分挽救由高L-DOPA引起的血脑屏障。我们的果蝇遗传LID模型将提供一个重要的实验平台，以检查LID的分子和细胞机制，研究PD致病基因在LID发育中的作用以及确定减慢/逆转LID病理的潜在靶标。我们发现多巴胺激动剂普拉克索（PRX）可以部分挽救由高L-DOPA引起的血脑屏障。我们的果蝇遗传LID模型将提供一个重要的实验平台，以检查LID的分子和细胞机制，研究PD致病基因在LID发育中的作用以及确定减慢/逆转LID病理的潜在靶标。我们发现多巴胺激动剂普拉克索（PRX）可以部分挽救由高L-DOPA引起的血脑屏障。我们的果蝇遗传LID模型将提供一个重要的实验平台，以检查LID的分子和细胞机制，研究PD致病基因在LID发育中的作用以及确定减慢/逆转LID病理的潜在靶标。