Non‐alcoholic fatty liver disease (NAFLD) affects around 25% of the worldwide population. Non‐alcoholic steatohepatitis (NASH), the more progressive variant of NAFLD, is characterized by steatosis, cellular ballooning, lobular inflammation, and may culminate on hepatic stellate cell (HSC) activation, thus increasing the risk for fibrosis, cirrhosis, and HCC development. Conversely, the antifibrotic effects of sorafenib, an FDA‐approved drug for HCC treatment, have been demonstrated in 2D cell cultures and animal models, but its mechanisms in a NAFLD‐related microenvironment in vitro requires further investigation. Thus, a human 3D co‐culture model of fatty hepatocytes and HSC was established by culturing hepatoma C3A cells, pre‐treated with 1.32 mM oleic acid, with HSC LX‐2 cells. The fatty C3A/LX‐2 spheroids showed morphological and molecular hallmarks of altered lipid metabolism and steatosis‐induced fibrogenesis, similarly to the human disease. Sorafenib (15 μM) for 72 hours reduced fatty spheroid viability, and upregulated the expression of lipid oxidation‐ and hydrolysis‐related genes, CPT1 and LIPC, respectively. Sorafenib also inhibited steatosis‐induced fibrogenesis by downregulating COL1A1, TGFB1, PDGF, and TIMP1 and by decreasing protein levels of IL‐6, TGF‐β1, and TNF‐α in fatty spheroids. The demonstration of the antifibrotic properties of sorafenib on steatosis‐induced fibrogenesis in a 3D in vitro model of NAFLD supports its clinical use as a therapeutic agent for the treatment of NAFLD/NASH patients.

中文翻译：

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索拉非尼在非酒精性脂肪肝的人类 3D 共培养模型中减少脂肪变性诱导的纤维化

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 影响全球约 25% 的人口。非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是 NAFLD 的渐进性变体，其特征在于脂肪变性、细胞气球样变、小叶炎症，并可能在肝星状细胞 (HSC) 激活时达到顶峰，从而增加纤维化、肝硬化和 HCC 发展的风险. 相反，已在二维细胞培养和动物模型中证明了索拉非尼（一种 FDA 批准的用于 HCC 治疗的药物）的抗纤维化作用，但其在体外 NAFLD 相关微环境中的机制需要进一步研究。因此，通过培养用 1.32 mM 油酸预处理的肝癌 C3A 细胞和 HSC LX-2 细胞，建立了脂肪肝细胞和 HSC 的人类 3D 共培养模型。脂肪 C3A/LX-2 球体显示出脂质代谢改变和脂肪变性诱导的纤维化的形态和分子标志，类似于人类疾病。索拉非尼 (15 μM) 72 小时可降低脂肪球的活力，并分别上调脂质氧化和水解相关基因 CPT1 和 LIPC 的表达。索拉非尼还通过下调 COL1A1、TGFB1、PDGF 和 TIMP1 以及降低脂肪球体中 IL-6、TGF-β1 和 TNF-α 的蛋白质水平来抑制脂肪变性诱导的纤维化。在 3D 体外 NAFLD 模型中证明索拉非尼对脂肪变性诱导的纤维化的抗纤维化特性支持其作为治疗 NAFLD/NASH 患者的治疗剂的临床用途。索拉非尼 (15 μM) 72 小时可降低脂肪球的活力，并分别上调脂质氧化和水解相关基因 CPT1 和 LIPC 的表达。索拉非尼还通过下调 COL1A1、TGFB1、PDGF 和 TIMP1 以及降低脂肪球体中 IL-6、TGF-β1 和 TNF-α 的蛋白质水平来抑制脂肪变性诱导的纤维化。在 3D 体外 NAFLD 模型中证明索拉非尼对脂肪变性诱导的纤维化的抗纤维化特性支持其作为治疗 NAFLD/NASH 患者的治疗剂的临床用途。索拉非尼 (15 μM) 72 小时可降低脂肪球的活力，并分别上调脂质氧化和水解相关基因 CPT1 和 LIPC 的表达。索拉非尼还通过下调 COL1A1、TGFB1、PDGF 和 TIMP1 以及降低脂肪球体中 IL-6、TGF-β1 和 TNF-α 的蛋白质水平来抑制脂肪变性诱导的纤维化。在 3D 体外 NAFLD 模型中证明索拉非尼对脂肪变性诱导的纤维化的抗纤维化特性支持其作为治疗 NAFLD/NASH 患者的治疗剂的临床用途。和 TIMP1，并通过降低脂肪球体中 IL-6、TGF-β1 和 TNF-α 的蛋白质水平。在 3D 体外 NAFLD 模型中证明索拉非尼对脂肪变性诱导的纤维化的抗纤维化特性支持其作为治疗 NAFLD/NASH 患者的治疗剂的临床用途。和 TIMP1，并通过降低脂肪球体中 IL-6、TGF-β1 和 TNF-α 的蛋白质水平。在 3D 体外 NAFLD 模型中证明索拉非尼对脂肪变性诱导的纤维化的抗纤维化特性支持其作为治疗 NAFLD/NASH 患者的治疗剂的临床用途。