Lipoprotein (a) [Lp(a)] is characterized by an LDL-like composition in terms of lipids and apoB100, and by one copy of a unique glycoprotein, apolipoprotein (a) [apo(a)]. The apo(a) structure is mainly based on the repetition of tandem kringle domains with high homology to plasminogen kringles 4 and 5. Among them, kringle IV type 2 (KIV-2) is present in a highly variable number of genetically encoded repeats, whose length is inversely related to Lp(a) plasma concentration and cardiovascular risk. Despite it being the major component of apo(a), the actual function of KIV-2 is still unclear. Here, we describe the first high-resolution crystallographic structure of this domain. It shows a general fold very similar to other KIV domains with high and intermediate affinity for the lysine analogue ε-aminocaproic acid (EACA). Interestingly, KIV-2 presents a Lysine Binding Site (LBS) with a unique shape and charge distribution. KIV-2 affinity for predicted small molecule binders was found to be negligible in Surface Plasmon Resonance (SPR) experiments, and with the LBS being nonfunctional, we propose to rename it "pseudo-LBS" (pLBS). Further investigation of the protein by computational small-molecule docking allowed us to identify a possible heparin-binding site away from the LBS, which was confirmed by specific reverse charge mutations abolishing heparin binding. This study opens new possibilities to define the pathogenesis of Lp(a) related diseases and to facilitate the design of specific therapeutic drugs. (226 words).

中文翻译：

---

人类载脂蛋白的高分辨率结构 (a) Kringle IV 2 型：赖氨酸结合位点之外。

脂蛋白 (a) [Lp(a)] 的特征在于脂质和 apoB100 方面的 LDL 样成分，以及独特的糖蛋白、载脂蛋白 (a) [apo(a)] 的一个副本。apo(a) 结构主要基于与纤溶酶原 kringle 4 和 5 具有高度同源性的串联 kringle 结构域的重复。 其中，kringle IV 2 型 (KIV-2) 存在于高度可变的基因编码重复序列中，其长度与 Lp(a) 血浆浓度和心血管风险呈负相关。尽管它是 apo(a) 的主要成分，但 KIV-2 的实际功能仍不清楚。在这里，我们描述了该域的第一个高分辨率晶体结构。它显示出与其他 KIV 结构域非常相似的一般折叠，对赖氨酸类似物 ε-氨基己酸 (EACA) 具有高和中等亲和力。有趣的是，KIV-2 呈现出具有独特形状和电荷分布的赖氨酸结合位点 (LBS)。在表面等离子体共振 (SPR) 实验中发现 KIV-2 对预测的小分子结合物的亲和力可以忽略不计，并且由于 LBS 没有功能，我们建议将其重命名为“伪 LBS”（pLBS）。通过计算小分子对接对蛋白质的进一步研究使我们能够识别出远离 LBS 的可能的肝素结合位点，这通过消除肝素结合的特定反向电荷突变得到证实。这项研究为定义 Lp(a) 相关疾病的发病机制和促进特定治疗药物的设计开辟了新的可能性。（226 字）。在表面等离子体共振 (SPR) 实验中发现 KIV-2 对预测的小分子结合物的亲和力可以忽略不计，并且由于 LBS 没有功能，我们建议将其重命名为“伪 LBS”（pLBS）。通过计算小分子对接对蛋白质的进一步研究使我们能够识别出远离 LBS 的可能的肝素结合位点，这通过消除肝素结合的特定反向电荷突变得到证实。这项研究为定义 Lp(a) 相关疾病的发病机制和促进特定治疗药物的设计开辟了新的可能性。（226 字）。在表面等离子体共振 (SPR) 实验中发现 KIV-2 对预测的小分子结合物的亲和力可以忽略不计，并且由于 LBS 没有功能，我们建议将其重命名为“伪 LBS”（pLBS）。通过计算小分子对接对蛋白质的进一步研究使我们能够识别出远离 LBS 的可能的肝素结合位点，这通过消除肝素结合的特定反向电荷突变得到证实。这项研究为定义 Lp(a) 相关疾病的发病机制和促进特定治疗药物的设计开辟了新的可能性。（226 字）。通过计算小分子对接对蛋白质的进一步研究使我们能够识别出远离 LBS 的可能的肝素结合位点，这通过消除肝素结合的特定反向电荷突变得到证实。这项研究为定义 Lp(a) 相关疾病的发病机制和促进特定治疗药物的设计开辟了新的可能性。（226 字）。通过计算小分子对接对蛋白质的进一步研究使我们能够识别出远离 LBS 的可能的肝素结合位点，这通过消除肝素结合的特定反向电荷突变得到证实。这项研究为定义 Lp(a) 相关疾病的发病机制和促进特定治疗药物的设计开辟了新的可能性。（226 字）。