Cell type composition, estimated from bulk tissue, maps the cellular specificity of genetic variants. Cell type–specific quantitative trait loci Understanding how human genetic variation affects phenotype requires tissue- or even cell type–specific measurements. Kim-Hellmuth et al. used computational methods to identify cell-type proportions within bulk tissues in the Genotype-Tissue Expression (GTEx) project dataset to identify cell-type interaction quantitative trait loci and map these to genetic variants correlated with expression or splicing differences between individuals. By characterizing the cellular context, this study illustrates how genetic variants that operate in a cell type–specific manner affect gene regulation and can be linked to complex traits. This deconvolution and analysis of cell types from bulk tissues allows greater precision in understanding how phenotypes are linked to genetic variation. Science, this issue p. eaaz8528 INTRODUCTION Efforts to map quantitative trait loci (QTLs) across human tissues by the GTEx Consortium and others have identified expression and splicing QTLs (eQTLs and sQTLs, respectively) for a majority of genes. However, these studies were largely performed with gene expression measurements from bulk tissue samples, thus obscuring the cellular specificity of genetic regulatory effects and in turn limiting their functional interpretation. Identifying the cell type (or types) in which a QTL is active will be key to uncovering the molecular mechanisms that underlie complex trait variation. Recent studies demonstrated the feasibility of identifying cell type–specific QTLs from bulk tissue RNA-sequencing data by using computational estimates of cell type proportions. To date, such approaches have only been applied to a limited number of cell types and tissues. By applying this methodology to GTEx tissues for a diverse set of cell types, we aim to characterize the cellular specificity of genetic effects across human tissues and to describe the contribution of these effects to complex traits. RATIONALE A growing number of in silico cell type deconvolution methods and associated reference panels with cell type–specific marker genes enable the robust estimation of the enrichment of specific cell types from bulk tissue gene expression data. We benchmarked and used enrichment estimates for seven cell types (adipocytes, epithelial cells, hepatocytes, keratinocytes, myocytes, neurons, and neutrophils) across 35 tissues from the GTEx project to map QTLs that are specific to at least one cell type. We mapped such cell type–interaction QTLs for expression and splicing (ieQTLs and isQTLs, respectively) by testing for interactions between genotype and cell type enrichment. RESULTS Using 43 pairs of tissues and cell types, we found 3347 protein-coding and long intergenic noncoding RNA (lincRNA) genes with an ieQTL and 987 genes with an isQTL (at 5% false discovery rate in each pair). To validate these findings, we tested the QTLs for replication in available external datasets and applied an independent validation using allele-specific expression from eQTL heterozygotes. We analyzed the cell type–interaction QTLs for patterns of tissue sharing and found that ieQTLs are enriched for genes with tissue-specific eQTLs and are generally not shared across unrelated tissues, suggesting that tissue-specific eQTLs originate in tissue-specific cell types. Last, we tested the ieQTLs and isQTLs for colocalization with genetic associations for 87 complex traits. We show that cell type–interaction QTLs are enriched for complex trait associations and identify colocalizations for hundreds of loci that were undetected in bulk tissue, corresponding to an increase of >50% over colocalizations with standard QTLs. Our results also reveal the cellular specificity and potential origin for a similar number of colocalized standard QTLs. CONCLUSION The ieQTLs and isQTLs identified for seven cell types across GTEx tissues suggest that the large majority of cell type–specific QTLs remains to be discovered. Our colocalization results indicate that comprehensive mapping of cell type–specific QTLs will be highly valuable for gaining a mechanistic understanding of complex trait associations. We anticipate that the approaches presented here will complement studies mapping QTLs in single cells. Detection of cell type–specific effects on gene expression. The enrichment of seven cell types is calculated across GTEx tissues, enabling mapping of cell type–interaction QTLs for expression and splicing by testing for significant interactions between genotypes and cell type enrichments. Linking these QTLs to complex trait associations enables discovery of >50% more colocalizations compared with standard QTLs and reveals the cellular specificity of traits. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project has identified expression and splicing quantitative trait loci in cis (QTLs) for the majority of genes across a wide range of human tissues. However, the functional characterization of these QTLs has been limited by the heterogeneous cellular composition of GTEx tissue samples. We mapped interactions between computational estimates of cell type abundance and genotype to identify cell type–interaction QTLs for seven cell types and show that cell type–interaction expression QTLs (eQTLs) provide finer resolution to tissue specificity than bulk tissue cis-eQTLs. Analyses of genetic associations with 87 complex traits show a contribution from cell type–interaction QTLs and enables the discovery of hundreds of previously unidentified colocalized loci that are masked in bulk tissue.

中文翻译：

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人体组织中基因表达的细胞类型特异性遗传调控

根据大块组织估计的细胞类型组成绘制了遗传变异的细胞特异性。细胞类型特异性数量性状位点 了解人类遗传变异如何影响表型需要组织甚至细胞类型特异性测量。金-赫尔穆斯等人。使用计算方法来识别基因型组织表达（GTEx）项目数据集中的大量组织内的细胞类型比例，以识别细胞类型相互作用数量性状位点，并将它们映射到与个体之间的表达或剪接差异相关的遗传变异。通过表征细胞环境，本研究阐明了以细胞类型特异性方式运作的遗传变异如何影响基因调控并与复杂性状相关。这种对大块组织细胞类型的反卷积和分析可以更精确地理解表型与遗传变异的关系。科学，本期第 14 页。eaaz8528 简介 GTEx 联盟和其他机构在绘制人体组织数量性状位点 (QTL) 方面所做的努力已经确定了大多数基因的表达和剪接 QTL（分别为 eQTL 和 sQTL）。然而，这些研究主要是通过大量组织样本的基因表达测量来进行的，因此模糊了基因调控效应的细胞特异性，进而限制了它们的功能解释。识别 QTL 活跃的细胞类型将是揭示复杂性状变异背后分子机制的关键。最近的研究证明了通过使用细胞类型比例的计算估计从大量组织 RNA 测序数据中识别细胞类型特异性 QTL 的可行性。迄今为止，此类方法仅适用于有限数量的细胞类型和组织。通过将此方法应用于多种细胞类型的 GTEx 组织，我们的目标是表征跨人体组织的遗传效应的细胞特异性，并描述这些效应对复杂性状的贡献。基本原理越来越多的计算机细胞类型反卷积方法和具有细胞类型特异性标记基因的相关参考组能够从大量组织基因表达数据中稳健地估计特定细胞类型的富集度。我们对 GTEx 项目的 35 个组织中的 7 种细胞类型（脂肪细胞、上皮细胞、肝细胞、角质形成细胞、肌细胞、神经元和中性粒细胞）进行了基准测试和富集估计，以绘制至少一种细胞类型特有的 QTL。我们通过测试基因型和细胞类型富集之间的相互作用来绘制用于表达和剪接的细胞类型相互作用QTL（分别为QTL和isQTL）。结果使用 43 对组织和细胞类型，我们发现了 3347 个具有 ieQTL 的蛋白质编码和长基因间非编码 RNA (lincRNA) 基因和 987 个具有 isQTL 的基因（每对的错误发现率为 5%）。为了验证这些发现，我们测试了 QTL 在可用外部数据集中的复制情况，并使用 eQTL 杂合子的等位基因特异性表达进行了独立验证。我们分析了细胞类型相互作用 QTL 的组织共享模式，发现 ieQTL 富含具有组织特异性 eQTL 的基因，并且通常不会在不相关的组织之间共享，这表明组织特异性 eQTL 起源于组织特异性细胞类型。最后，我们测试了 ieQTL 和 isQTL 与 87 个复杂性状的遗传关联的共定位。我们表明，细胞类型相互作用 QTL 丰富了复杂的性状关联，并识别了在大块组织中未检测到的数百个位点的共定位，相当于与标准 QTL 的共定位相比增加了 > 50%。我们的结果还揭示了相似数量的共定位标准 QTL 的细胞特异性和潜在起源。结论 针对 GTEx 组织中七种细胞类型鉴定的 ieQTL 和 isQTL 表明，绝大多数细胞类型特异性 QTL 仍有待发现。我们的共定位结果表明，细胞类型特异性 QTL 的全面作图对于获得复杂性状关联的机制理解非常有价值。我们预计这里提出的方法将补充单细胞中 QTL 定位的研究。检测细胞类型对基因表达的特异性影响。跨 GTEx 组织计算七种细胞类型的富集，通过测试基因型和细胞类型富集之间的显着相互作用，能够绘制用于表达和剪接的细胞类型相互作用 QTL。将这些 QTL 与复杂的性状关联联系起来，与标准 QTL 相比，可以发现多 50% 以上的共定位，并揭示性状的细胞特异性。基因型组织表达 (GTEx) 项目已经确定了多种人体组织中大多数基因的顺式表达和剪接数量性状位点 (QTL)。然而，这些 QTL 的功能表征受到 GTEx 组织样本的异质细胞组成的限制。我们绘制了细胞类型丰度和基因型的计算估计之间的相互作用，以识别七种细胞类型的细胞类型相互作用 QTL，并表明细胞类型相互作用表达 QTL (eQTL) 比大量组织顺式 eQTL 提供了更精细的组织特异性分辨率。对 87 个复杂性状的遗传关联的分析显示了细胞类型相互作用 QTL 的贡献，并使得能够发现数百个先前未识别的共定位位点，这些位点隐藏在大块组织中。我们分析了细胞类型相互作用 QTL 的组织共享模式，发现 ieQTL 富含具有组织特异性 eQTL 的基因，并且通常不会在不相关的组织之间共享，这表明组织特异性 eQTL 起源于组织特异性细胞类型。最后，我们测试了 ieQTL 和 isQTL 与 87 个复杂性状的遗传关联的共定位。我们表明，细胞类型相互作用 QTL 丰富了复杂的性状关联，并识别了在大块组织中未检测到的数百个位点的共定位，相当于与标准 QTL 的共定位相比增加了 > 50%。我们的结果还揭示了相似数量的共定位标准 QTL 的细胞特异性和潜在起源。结论 针对 GTEx 组织中七种细胞类型鉴定的 ieQTL 和 isQTL 表明，绝大多数细胞类型特异性 QTL 仍有待发现。我们的共定位结果表明，细胞类型特异性 QTL 的全面作图对于获得复杂性状关联的机制理解非常有价值。我们预计这里提出的方法将补充单细胞中 QTL 定位的研究。检测细胞类型对基因表达的特异性影响。跨 GTEx 组织计算七种细胞类型的富集，通过测试基因型和细胞类型富集之间的显着相互作用，能够绘制用于表达和剪接的细胞类型相互作用 QTL。将这些 QTL 与复杂的性状关联联系起来，与标准 QTL 相比，可以发现多 50% 以上的共定位，并揭示性状的细胞特异性。基因型组织表达 (GTEx) 项目已经确定了多种人体组织中大多数基因的顺式表达和剪接数量性状位点 (QTL)。然而，这些 QTL 的功能表征受到 GTEx 组织样本的异质细胞组成的限制。我们绘制了细胞类型丰度和基因型的计算估计之间的相互作用，以识别七种细胞类型的细胞类型相互作用 QTL，并表明细胞类型相互作用表达 QTL (eQTL) 比大量组织顺式 eQTL 提供了更精细的组织特异性分辨率。对 87 个复杂性状的遗传关联的分析显示了细胞类型相互作用 QTL 的贡献，并使得能够发现数百个先前未识别的共定位位点，这些位点隐藏在大块组织中。我们分析了细胞类型相互作用 QTL 的组织共享模式，发现 ieQTL 富含具有组织特异性 eQTL 的基因，并且通常不会在不相关的组织之间共享，这表明组织特异性 eQTL 起源于组织特异性细胞类型。最后，我们测试了 ieQTL 和 isQTL 与 87 个复杂性状的遗传关联的共定位。我们表明，细胞类型相互作用 QTL 丰富了复杂的性状关联，并识别了在大块组织中未检测到的数百个位点的共定位，相当于与标准 QTL 的共定位相比增加了 > 50%。我们的结果还揭示了相似数量的共定位标准 QTL 的细胞特异性和潜在起源。结论 针对 GTEx 组织中七种细胞类型鉴定的 ieQTL 和 isQTL 表明，绝大多数细胞类型特异性 QTL 仍有待发现。我们的共定位结果表明，细胞类型特异性 QTL 的全面作图对于获得复杂性状关联的机制理解非常有价值。我们预计这里提出的方法将补充单细胞中 QTL 定位的研究。检测细胞类型对基因表达的特异性影响。跨 GTEx 组织计算七种细胞类型的富集，通过测试基因型和细胞类型富集之间的显着相互作用，能够绘制用于表达和剪接的细胞类型相互作用 QTL。将这些 QTL 与复杂的性状关联联系起来，与标准 QTL 相比，可以发现多 50% 以上的共定位，并揭示性状的细胞特异性。基因型组织表达 (GTEx) 项目已经确定了多种人体组织中大多数基因的顺式表达和剪接数量性状位点 (QTL)。然而，这些 QTL 的功能表征受到 GTEx 组织样本的异质细胞组成的限制。我们绘制了细胞类型丰度和基因型的计算估计之间的相互作用，以识别七种细胞类型的细胞类型相互作用 QTL，并表明细胞类型相互作用表达 QTL (eQTL) 比大量组织顺式 eQTL 提供了更精细的组织特异性分辨率。对 87 个复杂性状的遗传关联的分析显示了细胞类型相互作用 QTL 的贡献，并使得能够发现数百个先前未识别的共定位位点，这些位点隐藏在大块组织中。我们的结果还揭示了相似数量的共定位标准 QTL 的细胞特异性和潜在起源。结论 针对 GTEx 组织中七种细胞类型鉴定的 ieQTL 和 isQTL 表明，绝大多数细胞类型特异性 QTL 仍有待发现。我们的共定位结果表明，细胞类型特异性 QTL 的全面作图对于获得复杂性状关联的机制理解非常有价值。我们预计这里提出的方法将补充单细胞中 QTL 定位的研究。检测细胞类型对基因表达的特异性影响。跨 GTEx 组织计算七种细胞类型的富集，通过测试基因型和细胞类型富集之间的显着相互作用，能够绘制用于表达和剪接的细胞类型相互作用 QTL。将这些 QTL 与复杂的性状关联联系起来，与标准 QTL 相比，可以发现多 50% 以上的共定位，并揭示性状的细胞特异性。基因型组织表达 (GTEx) 项目已经确定了多种人体组织中大多数基因的顺式表达和剪接数量性状位点 (QTL)。然而，这些 QTL 的功能表征受到 GTEx 组织样本的异质细胞组成的限制。我们绘制了细胞类型丰度和基因型的计算估计之间的相互作用，以识别七种细胞类型的细胞类型相互作用 QTL，并表明细胞类型相互作用表达 QTL (eQTL) 比大量组织顺式 eQTL 提供了更精细的组织特异性分辨率。对 87 个复杂性状的遗传关联的分析显示了细胞类型相互作用 QTL 的贡献，并使得能够发现数百个先前未识别的共定位位点，这些位点隐藏在大块组织中。我们的结果还揭示了相似数量的共定位标准 QTL 的细胞特异性和潜在起源。结论 针对 GTEx 组织中七种细胞类型鉴定的 ieQTL 和 isQTL 表明，绝大多数细胞类型特异性 QTL 仍有待发现。我们的共定位结果表明，细胞类型特异性 QTL 的全面作图对于获得复杂性状关联的机制理解非常有价值。我们预计这里提出的方法将补充单细胞中 QTL 定位的研究。检测细胞类型对基因表达的特异性影响。跨 GTEx 组织计算七种细胞类型的富集，通过测试基因型和细胞类型富集之间的显着相互作用，能够绘制用于表达和剪接的细胞类型相互作用 QTL。将这些 QTL 与复杂的性状关联联系起来，与标准 QTL 相比，可以发现多 50% 以上的共定位，并揭示性状的细胞特异性。基因型组织表达 (GTEx) 项目已经确定了多种人体组织中大多数基因的顺式表达和剪接数量性状位点 (QTL)。然而，这些 QTL 的功能表征受到 GTEx 组织样本的异质细胞组成的限制。我们绘制了细胞类型丰度和基因型的计算估计之间的相互作用，以识别七种细胞类型的细胞类型相互作用 QTL，并表明细胞类型相互作用表达 QTL (eQTL) 比大量组织顺式 eQTL 提供了更精细的组织特异性分辨率。对 87 个复杂性状的遗传关联的分析显示了细胞类型相互作用 QTL 的贡献，并使得能够发现数百个先前未识别的共定位位点，这些位点隐藏在大块组织中。基因型组织表达 (GTEx) 项目已经确定了多种人体组织中大多数基因的顺式表达和剪接数量性状位点 (QTL)。然而，这些 QTL 的功能表征受到 GTEx 组织样本的异质细胞组成的限制。我们绘制了细胞类型丰度和基因型的计算估计之间的相互作用，以识别七种细胞类型的细胞类型相互作用 QTL，并表明细胞类型相互作用表达 QTL (eQTL) 比大量组织顺式 eQTL 提供了更精细的组织特异性分辨率。对 87 个复杂性状的遗传关联的分析显示了细胞类型相互作用 QTL 的贡献，并使得能够发现数百个先前未识别的共定位位点，这些位点隐藏在大块组织中。基因型组织表达 (GTEx) 项目已经确定了多种人体组织中大多数基因的顺式表达和剪接数量性状位点 (QTL)。然而，这些 QTL 的功能表征受到 GTEx 组织样本的异质细胞组成的限制。我们绘制了细胞类型丰度和基因型的计算估计之间的相互作用，以识别七种细胞类型的细胞类型相互作用 QTL，并表明细胞类型相互作用表达 QTL (eQTL) 比大量组织顺式 eQTL 提供了更精细的组织特异性分辨率。对 87 个复杂性状的遗传关联的分析显示了细胞类型相互作用 QTL 的贡献，并使得能够发现数百个先前未识别的共定位位点，这些位点隐藏在大块组织中。