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PT320, Sustained-Release Exendin-4, Mitigates L-DOPA-Induced Dyskinesia in a Rat 6-Hydroxydopamine Model of Parkinson’s Disease
Frontiers in Neuroscience ( IF 4.3 ) Pub Date : 2020-08-11 , DOI: 10.3389/fnins.2020.00785 Seong-Jin Yu , Shuchun Chen , Yung-Yung Yang , Elliot J. Glotfelty , Jin Jung , Hee Kyung Kim , Ho-Il Choi , Doo-Sup Choi , Barry J. Hoffer , Nigel H. Greig , Yun Wang
Frontiers in Neuroscience ( IF 4.3 ) Pub Date : 2020-08-11 , DOI: 10.3389/fnins.2020.00785 Seong-Jin Yu , Shuchun Chen , Yung-Yung Yang , Elliot J. Glotfelty , Jin Jung , Hee Kyung Kim , Ho-Il Choi , Doo-Sup Choi , Barry J. Hoffer , Nigel H. Greig , Yun Wang
Background We previously demonstrated that subcutaneous administration of PT320, a sustained-release (SR) form of exendin-4, resulted in the long-term maintenance of steady-state exenatide (exendin-4) plasma and target levels in 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-pretreated animals. Additionally, pre- or post-treatment with PT320 mitigated the early stage of 6-OHDA-induced dopaminergic neurodegeneration. The purpose of this study was to evaluate the effect of PT320 on L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA)-induced abnormal involuntary movements (AIMs) in the rat 6-OHDA model of Parkinson’s disease. Methods Adult male Sprague–Dawley rats were unilaterally lesioned in the right medial forebrain bundle by 6-OHDA. L-DOPA and benserazide were given daily for 22 days, starting from 4 weeks after lesioning. PT320 was co-administered weekly for 3 weeks. AIM was evaluated on days 1, 16, and 22 after initiating L-DOPA/benserazide + PT320 treatment. Brain tissues were subsequently collected for HPLC measurements of dopamine (DA) and metabolite concentrations. Results L-DOPA/benserazide increased AIMs of limbs and axial as well as the sum of all dyskinesia scores (ALO) over 3 weeks. PT320 significantly reduced the AIM scores of limbs, orolingual, and ALO. Although PT320 did not alter DA levels in the lesioned striatum, PT320 significantly attenuated 6-OHDA-enhanced DA turnover. Conclusion PT320 attenuates L-DOPA/benserazide-induced dyskinesia in a 6-OHDA rat model of PD and warrants clinical evaluation to mitigate Parkinson’s disease in humans.
中文翻译:
PT320,持续释放 Exendin-4,减轻帕金森病大鼠 6-羟基多巴胺模型中左旋多巴诱导的运动障碍
背景 我们之前证明,皮下给药 PT320,一种 exendin-4 的缓释 (SR) 形式,可长期维持稳态艾塞那肽 (exendin-4) 血浆和 6-羟基多巴胺的目标水平 (6 -OHDA)-预处理的动物。此外,PT320 的预处理或后处理减轻了 6-OHDA 诱导的多巴胺能神经变性的早期阶段。本研究的目的是评估 PT320 对帕金森病大鼠 6-OHDA 模型中 L-3,4-二羟基苯丙氨酸 (L-DOPA) 诱导的异常不自主运动 (AIM) 的影响。方法 6-OHDA 对成年雄性 Sprague-Dawley 大鼠右侧前脑内侧束进行单侧损伤。从损伤后 4 周开始,每天给予 L-DOPA 和苄丝肼,持续 22 天。PT320 每周共同给药 3 周。在开始 L-DOPA/苄丝肼 + PT320 治疗后的第 1、16 和 22 天评估 AIM。随后收集脑组织用于多巴胺 (DA) 和代谢物浓度的 HPLC 测量。结果 L-DOPA/苄丝肼在 3 周内增加了四肢和轴向的 AIM 以及所有运动障碍评分 (ALO) 的总和。PT320 显着降低了肢体、口舌和 ALO 的 AIM 分数。尽管 PT320 没有改变受损纹状体中的 DA 水平,但 PT320 显着减弱了 6-OHDA 增强的 DA 转换。结论 PT320 可减轻 6-OHDA 大鼠 PD 模型中 L-DOPA/苄丝肼诱导的运动障碍,并值得临床评估以减轻人类帕金森病。随后收集脑组织用于多巴胺 (DA) 和代谢物浓度的 HPLC 测量。结果 L-DOPA/苄丝肼在 3 周内增加了四肢和轴向的 AIM 以及所有运动障碍评分 (ALO) 的总和。PT320 显着降低了肢体、口舌和 ALO 的 AIM 分数。尽管 PT320 没有改变受损纹状体中的 DA 水平,但 PT320 显着减弱了 6-OHDA 增强的 DA 转换。结论 PT320 可减轻 6-OHDA 大鼠 PD 模型中 L-DOPA/苄丝肼诱导的运动障碍,并值得临床评估以减轻人类帕金森病。随后收集脑组织用于多巴胺 (DA) 和代谢物浓度的 HPLC 测量。结果 L-DOPA/苄丝肼在 3 周内增加了四肢和轴向的 AIM 以及所有运动障碍评分 (ALO) 的总和。PT320 显着降低了肢体、口舌和 ALO 的 AIM 分数。尽管 PT320 没有改变受损纹状体中的 DA 水平,但 PT320 显着减弱了 6-OHDA 增强的 DA 转换。结论 PT320 可减轻 6-OHDA 大鼠 PD 模型中 L-DOPA/苄丝肼诱导的运动障碍,并值得临床评估以减轻人类帕金森病。尽管 PT320 没有改变受损纹状体中的 DA 水平,但 PT320 显着减弱了 6-OHDA 增强的 DA 转换。结论 PT320 可减轻 6-OHDA 大鼠 PD 模型中 L-DOPA/苄丝肼诱导的运动障碍,并值得临床评估以减轻人类帕金森病。尽管 PT320 没有改变受损纹状体中的 DA 水平,但 PT320 显着减弱了 6-OHDA 增强的 DA 转换。结论 PT320 可减轻 6-OHDA 大鼠 PD 模型中 L-DOPA/苄丝肼诱导的运动障碍,并值得临床评估以减轻人类帕金森病。
更新日期:2020-08-11
中文翻译:
PT320,持续释放 Exendin-4,减轻帕金森病大鼠 6-羟基多巴胺模型中左旋多巴诱导的运动障碍
背景 我们之前证明,皮下给药 PT320,一种 exendin-4 的缓释 (SR) 形式,可长期维持稳态艾塞那肽 (exendin-4) 血浆和 6-羟基多巴胺的目标水平 (6 -OHDA)-预处理的动物。此外,PT320 的预处理或后处理减轻了 6-OHDA 诱导的多巴胺能神经变性的早期阶段。本研究的目的是评估 PT320 对帕金森病大鼠 6-OHDA 模型中 L-3,4-二羟基苯丙氨酸 (L-DOPA) 诱导的异常不自主运动 (AIM) 的影响。方法 6-OHDA 对成年雄性 Sprague-Dawley 大鼠右侧前脑内侧束进行单侧损伤。从损伤后 4 周开始,每天给予 L-DOPA 和苄丝肼,持续 22 天。PT320 每周共同给药 3 周。在开始 L-DOPA/苄丝肼 + PT320 治疗后的第 1、16 和 22 天评估 AIM。随后收集脑组织用于多巴胺 (DA) 和代谢物浓度的 HPLC 测量。结果 L-DOPA/苄丝肼在 3 周内增加了四肢和轴向的 AIM 以及所有运动障碍评分 (ALO) 的总和。PT320 显着降低了肢体、口舌和 ALO 的 AIM 分数。尽管 PT320 没有改变受损纹状体中的 DA 水平,但 PT320 显着减弱了 6-OHDA 增强的 DA 转换。结论 PT320 可减轻 6-OHDA 大鼠 PD 模型中 L-DOPA/苄丝肼诱导的运动障碍,并值得临床评估以减轻人类帕金森病。随后收集脑组织用于多巴胺 (DA) 和代谢物浓度的 HPLC 测量。结果 L-DOPA/苄丝肼在 3 周内增加了四肢和轴向的 AIM 以及所有运动障碍评分 (ALO) 的总和。PT320 显着降低了肢体、口舌和 ALO 的 AIM 分数。尽管 PT320 没有改变受损纹状体中的 DA 水平,但 PT320 显着减弱了 6-OHDA 增强的 DA 转换。结论 PT320 可减轻 6-OHDA 大鼠 PD 模型中 L-DOPA/苄丝肼诱导的运动障碍,并值得临床评估以减轻人类帕金森病。随后收集脑组织用于多巴胺 (DA) 和代谢物浓度的 HPLC 测量。结果 L-DOPA/苄丝肼在 3 周内增加了四肢和轴向的 AIM 以及所有运动障碍评分 (ALO) 的总和。PT320 显着降低了肢体、口舌和 ALO 的 AIM 分数。尽管 PT320 没有改变受损纹状体中的 DA 水平,但 PT320 显着减弱了 6-OHDA 增强的 DA 转换。结论 PT320 可减轻 6-OHDA 大鼠 PD 模型中 L-DOPA/苄丝肼诱导的运动障碍,并值得临床评估以减轻人类帕金森病。尽管 PT320 没有改变受损纹状体中的 DA 水平,但 PT320 显着减弱了 6-OHDA 增强的 DA 转换。结论 PT320 可减轻 6-OHDA 大鼠 PD 模型中 L-DOPA/苄丝肼诱导的运动障碍,并值得临床评估以减轻人类帕金森病。尽管 PT320 没有改变受损纹状体中的 DA 水平,但 PT320 显着减弱了 6-OHDA 增强的 DA 转换。结论 PT320 可减轻 6-OHDA 大鼠 PD 模型中 L-DOPA/苄丝肼诱导的运动障碍,并值得临床评估以减轻人类帕金森病。