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Activation of Toll-like receptor 5 in microglia modulates their function and triggers neuronal injury.
Acta Neuropathologica Communications ( IF 7.1 ) Pub Date : 2020-09-10 , DOI: 10.1186/s40478-020-01031-3 Masataka Ifuku 1, 2 , Lukas Hinkelmann 3 , Leonard D Kuhrt 1, 4 , Ibrahim E Efe 1, 4 , Victor Kumbol 3 , Alice Buonfiglioli 1, 3 , Christina Krüger 3 , Philipp Jordan 1 , Marcus Fulde 5 , Mami Noda 6 , Helmut Kettenmann 1 , Seija Lehnardt 3, 7
Acta Neuropathologica Communications ( IF 7.1 ) Pub Date : 2020-09-10 , DOI: 10.1186/s40478-020-01031-3 Masataka Ifuku 1, 2 , Lukas Hinkelmann 3 , Leonard D Kuhrt 1, 4 , Ibrahim E Efe 1, 4 , Victor Kumbol 3 , Alice Buonfiglioli 1, 3 , Christina Krüger 3 , Philipp Jordan 1 , Marcus Fulde 5 , Mami Noda 6 , Helmut Kettenmann 1 , Seija Lehnardt 3, 7
Affiliation
Microglia are the primary immune-competent cells of the central nervous system (CNS) and sense both pathogen- and host-derived factors through several receptor systems including the Toll-like receptor (TLR) family. Although TLR5 has previously been implicated in different CNS disorders including neurodegenerative diseases, its mode of action in the brain remained largely unexplored. We sought to determine the expression and functional consequences of TLR5 activation in the CNS. Quantitative real-time PCR and immunocytochemical analysis revealed that microglia is the major CNS cell type that constitutively expresses TLR5. Using Tlr5−/− mice and inhibitory TLR5 antibody we found that activation of TLR5 in microglial cells by its agonist flagellin, a principal protein component of bacterial flagella, triggers their release of distinct inflammatory molecules, regulates chemotaxis, and increases their phagocytic activity. Furthermore, while TLR5 activation does not affect tumor growth in an ex vivo GL261 glioma mouse model, it triggers microglial accumulation and neuronal apoptosis in the cerebral cortex in vivo. TLR5-mediated microglial function involves the PI3K/Akt/mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway, as specific inhibitors of this signaling pathway abolish microglial activation. Taken together, our findings establish TLR5 as a modulator of microglial function and indicate its contribution to inflammatory and injurious processes in the CNS.
中文翻译:
小胶质细胞中Toll样受体5的激活调节其功能并触发神经元损伤。
小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的主要免疫功能细胞,可通过包括Toll样受体(TLR)家族在内的几种受体系统感知病原体和宿主源性因子。尽管TLR5以前曾涉及包括神经退行性疾病在内的各种中枢神经系统疾病,但其在大脑中的作用方式仍未开发。我们试图确定中枢神经系统中TLR5激活的表达和功能后果。实时定量PCR和免疫细胞化学分析表明,小胶质细胞是组成型表达TLR5的主要CNS细胞类型。使用Tlr5-/-小鼠和抑制性TLR5抗体,我们发现小胶质细胞中的TLR5被其激动剂鞭毛蛋白激活,鞭毛蛋白是细菌鞭毛的主要蛋白质成分,触发其释放独特的炎症分子,调节趋化性并增加其吞噬活性。此外,虽然TLR5激活不会影响离体GL261神经胶质瘤小鼠模型中的肿瘤生长,但会触发体内大脑皮层中的小胶质积累和神经元凋亡。TLR5介导的小胶质细胞功能涉及雷帕霉素复合物1(mTORC1)途径的PI3K / Akt /哺乳动物靶标,因为该信号通路的特异性抑制剂消除了小胶质细胞的激活。综上所述,我们的发现将TLR5确立为小胶质细胞功能的调节剂,并表明其对中枢神经系统炎症和伤害过程的贡献。它在体内触发小胶质积累和神经元凋亡。TLR5介导的小胶质细胞功能涉及雷帕霉素复合物1(mTORC1)途径的PI3K / Akt /哺乳动物靶标,因为该信号通路的特异性抑制剂消除了小胶质细胞的激活。综上所述,我们的发现将TLR5确立为小胶质细胞功能的调节剂,并表明其对中枢神经系统炎症和伤害过程的贡献。它在体内触发小胶质积累和神经元凋亡。TLR5介导的小胶质细胞功能涉及雷帕霉素复合物1(mTORC1)途径的PI3K / Akt /哺乳动物靶标,因为该信号传导途径的特异性抑制剂消除了小胶质细胞的激活。综上所述,我们的发现将TLR5确立为小胶质细胞功能的调节剂,并表明其对中枢神经系统炎症和伤害过程的贡献。
更新日期:2020-09-10
中文翻译:
小胶质细胞中Toll样受体5的激活调节其功能并触发神经元损伤。
小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的主要免疫功能细胞,可通过包括Toll样受体(TLR)家族在内的几种受体系统感知病原体和宿主源性因子。尽管TLR5以前曾涉及包括神经退行性疾病在内的各种中枢神经系统疾病,但其在大脑中的作用方式仍未开发。我们试图确定中枢神经系统中TLR5激活的表达和功能后果。实时定量PCR和免疫细胞化学分析表明,小胶质细胞是组成型表达TLR5的主要CNS细胞类型。使用Tlr5-/-小鼠和抑制性TLR5抗体,我们发现小胶质细胞中的TLR5被其激动剂鞭毛蛋白激活,鞭毛蛋白是细菌鞭毛的主要蛋白质成分,触发其释放独特的炎症分子,调节趋化性并增加其吞噬活性。此外,虽然TLR5激活不会影响离体GL261神经胶质瘤小鼠模型中的肿瘤生长,但会触发体内大脑皮层中的小胶质积累和神经元凋亡。TLR5介导的小胶质细胞功能涉及雷帕霉素复合物1(mTORC1)途径的PI3K / Akt /哺乳动物靶标,因为该信号通路的特异性抑制剂消除了小胶质细胞的激活。综上所述,我们的发现将TLR5确立为小胶质细胞功能的调节剂,并表明其对中枢神经系统炎症和伤害过程的贡献。它在体内触发小胶质积累和神经元凋亡。TLR5介导的小胶质细胞功能涉及雷帕霉素复合物1(mTORC1)途径的PI3K / Akt /哺乳动物靶标,因为该信号通路的特异性抑制剂消除了小胶质细胞的激活。综上所述,我们的发现将TLR5确立为小胶质细胞功能的调节剂,并表明其对中枢神经系统炎症和伤害过程的贡献。它在体内触发小胶质积累和神经元凋亡。TLR5介导的小胶质细胞功能涉及雷帕霉素复合物1(mTORC1)途径的PI3K / Akt /哺乳动物靶标,因为该信号传导途径的特异性抑制剂消除了小胶质细胞的激活。综上所述,我们的发现将TLR5确立为小胶质细胞功能的调节剂,并表明其对中枢神经系统炎症和伤害过程的贡献。