cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) is an innate immune sensor for cytosolic microbial DNA1. Upon binding DNA, it synthesizes the messenger cGAMP (2'3' cyclic GMP-AMP)2-4, which triggers cell-autonomous defense and the production of type I interferons and pro-inflammatory cytokines via activation of STING5. Besides responding to cytosolic microbial DNA, cGAS also recognizes mis-localized cytosolic self-DNA and is implicated in autoimmunity and sterile inflammation6,7. Specificity towards pathogen or damage associated DNA was thought to be caused by cytosolic confinement. However, recent findings place cGAS robustly in the nucleus8-10, where tight chromatin tethering is even important to prevent autoreactivity to self-DNA8. Here we show how cGAS is sequestered and inhibited by chromatin. We provide a 3.1 Å cryo-electron microscopy structure of the cGAS catalytic domain bound to a nucleosome, which reveals that cGAS does not interact with the nucleosomal DNA, but rather histone 2A/2B, where it is tightly anchored to the "acidic patch". The interaction buries cGAS' DNA binding site B, blocking formation of active cGAS dimers. Acidic patch binding robustly outcompetes agonistic DNA, suggesting that nucleosome sequestration can efficiently inhibit cGAS, even when accessible DNA is nearby, such as in actively transcribed genomic regions. Altogether, our work shows how nuclear cGAS is sequestered by chromatin and provides a mechanism for preventing autoreactivity to nuclear self-DNA.

中文翻译：

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染色质螯合和自动抑制 cGAS 的结构基础

cGAS（环状 GMP-AMP 合酶）是细胞溶质微生物 DNA1 的先天免疫传感器。结合 DNA 后，它会合成信使 cGAMP（2'3' 环状 GMP-AMP）2-4，通过激活 STING5 触发细胞自主防御以及 I 型干扰素和促炎细胞因子的产生。除了对细胞溶质微生物 DNA 做出反应外，cGAS 还识别错误定位的细胞溶质自身 DNA，并与自身免疫和无菌炎症有关 6,7。对病原体或损伤相关 DNA 的特异性被认为是由细胞质限制引起的。然而，最近的研究结果将 cGAS 牢固地置于细胞核 8-10 中，其中紧密的染色质束缚对于防止对自身 DNA 的自身反应性甚至很重要8。在这里，我们展示了 cGAS 如何被染色质隔离和抑制。我们提供 3. 与核小体结合的 cGAS 催化结构域的 1 Å 冷冻电子显微镜结构，表明 cGAS 不与核小体 DNA 相互作用，而是与组蛋白 2A/2B 相互作用，在那里它紧紧地固定在“酸性斑块”上。这种相互作用掩盖了 cGAS 的 DNA 结合位点 B，阻止了活性 cGAS 二聚体的形成。酸性贴片结合力强于激动性 DNA，表明核小体隔离可以有效抑制 cGAS，即使可接近的 DNA 就在附近，例如在活跃转录的基因组区域。总而言之，我们的工作展示了核 cGAS 如何被染色质隔离，并提供了一种防止对核自体 DNA 发生自身反应的机制。它紧紧地固定在“酸性补丁”上。这种相互作用掩盖了 cGAS 的 DNA 结合位点 B，阻止了活性 cGAS 二聚体的形成。酸性贴片结合力强于激动性 DNA，表明核小体隔离可以有效抑制 cGAS，即使可接近的 DNA 就在附近，例如在活跃转录的基因组区域。总而言之，我们的工作展示了核 cGAS 如何被染色质隔离，并提供了一种防止对核自体 DNA 发生自身反应的机制。它紧紧地固定在“酸性补丁”上。这种相互作用掩盖了 cGAS 的 DNA 结合位点 B，阻止了活性 cGAS 二聚体的形成。酸性贴片结合力强于激动性 DNA，表明核小体隔离可以有效抑制 cGAS，即使可接近的 DNA 就在附近，例如在活跃转录的基因组区域。总而言之，我们的工作展示了核 cGAS 如何被染色质隔离，并提供了一种防止对核自体 DNA 发生自身反应的机制。例如在活跃转录的基因组区域。总而言之，我们的工作展示了核 cGAS 如何被染色质隔离，并提供了一种防止对核自体 DNA 发生自身反应的机制。例如在活跃转录的基因组区域。总而言之，我们的工作展示了核 cGAS 如何被染色质隔离，并提供了一种防止对核自体 DNA 发生自身反应的机制。