The Zika virus (ZIKV) was responsible for a recent debilitating epidemic that till date has no cure. A potential way to reduce ZIKV virulence is to limit the action of the nonstructural proteins involved in its viral replication. One such protein, NS1, encoded as a monomer by the viral genome, plays a major role via symmetric oligomerization. We examine the homodimeric structure of the dominant β-ladder segment of NS1 with extensive all atom molecular dynamics. We find it stably bounded by two spatially separated interaction clusters (C1 and C2) with significant differences in the nature of their interactions. Four pairs of distal, intramonomeric disulfide bonds are found to be coupled to the stability, local structure, and wettability of the interfacial region. Symmetric reduction of the intramonomeric disulfides triggers marked dynamical heterogeneity, interfacial wettability, and asymmetric salt-bridging propensity. Harnessing the model-free Lipari-Szabo based formalism for estimation of conformational entropy (Sconf), we find clear signatures of heterogeneity in the monomeric conformational entropies. The observed asymmetry, very small in the unperturbed state, expands significantly in the reduced states. This allosteric effect is most noticeable in the electrostatically bound C2 cluster that underlies the greatest stability in the unperturbed state. Allosteric induction of conformational and thermodynamic asymmetry is expected to affect the pathways leading to symmetric higher-ordered oligomerization, and thereby affect crucial replication pathways.

中文翻译：

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二硫化物还原变构使 ZIKV 的 NS1 二聚体中的 β-梯形亚结构域组件不稳定

寨卡病毒 (ZIKV) 是最近导致衰弱的流行病的罪魁祸首，该流行病迄今为止无法治愈。降低 ZIKV 毒力的一种潜在方法是限制参与其病毒复制的非结构蛋白的作用。一种这样的蛋白质，NS1，由病毒基因组编码为单体，通过对称寡聚化发挥主要作用。我们用广泛的所有原子分子动力学检查了 NS1 的主要 β-梯形片段的同二聚体结构。我们发现它稳定地受到两个空间分离的交互集群（C1 和 C2）的约束，它们的交互性质存在显着差异。发现四对远端单体内二硫键与界面区域的稳定性、局部结构和润湿性相关。单体内二硫化物的对称还原引发了显着的动力学异质性、界面润湿性和不对称盐桥倾向。利用无模型的基于 Lipari-Szabo 的形式主义来估计构象熵 (Sconf)，我们在单体构象熵中发现了明显的异质性特征。观察到的不对称性在未扰动状态下非常小，在还原状态下显着扩大。这种变构效应在静电束缚的 C2 簇中最为明显，它是未受干扰状态下最大稳定性的基础。构象和热力学不对称的变构诱导预计会影响导致对称高阶寡聚化的途径，从而影响关键的复制途径。和不对称的盐桥倾向。利用无模型的基于 Lipari-Szabo 的形式主义来估计构象熵 (Sconf)，我们在单体构象熵中发现了明显的异质性特征。观察到的不对称性在未扰动状态下非常小，在还原状态下显着扩大。这种变构效应在静电束缚的 C2 簇中最为明显，它是未受干扰状态下最大稳定性的基础。构象和热力学不对称的变构诱导预计会影响导致对称高阶寡聚化的途径，从而影响关键的复制途径。和不对称的盐桥倾向。利用无模型的基于 Lipari-Szabo 的形式主义来估计构象熵 (Sconf)，我们在单体构象熵中发现了明显的异质性特征。观察到的不对称性在未扰动状态下非常小，在还原状态下显着扩大。这种变构效应在静电束缚的 C2 簇中最为明显，它是未受干扰状态下最大稳定性的基础。构象和热力学不对称的变构诱导预计会影响导致对称高阶寡聚化的途径，从而影响关键的复制途径。我们在单体构象熵中发现了明显的异质性特征。观察到的不对称性在未扰动状态下非常小，在还原状态下显着扩大。这种变构效应在静电束缚的 C2 簇中最为明显，它是未受干扰状态下最大稳定性的基础。构象和热力学不对称的变构诱导预计会影响导致对称高阶寡聚化的途径，从而影响关键的复制途径。我们在单体构象熵中发现了明显的异质性特征。观察到的不对称性在未扰动状态下非常小，在还原状态下显着扩大。这种变构效应在静电束缚的 C2 簇中最为明显，它是未受干扰状态下最大稳定性的基础。构象和热力学不对称的变构诱导预计会影响导致对称高阶寡聚化的途径，从而影响关键的复制途径。