Rapamycin is an orally administered immunosuppressant that is plagued by poor bioavailability and a wide biodistribution. Thus, this pleotropic mTOR inhibitor has a narrow therapeutic window, a wide range of side effects and provides inadequate transplantation protection. Here, we demonstrate that subcutaneous rapamycin delivery via poly(ethylene glycol)-b-poly(propylene sulfide)) (PEG-b-PPS) polymersome (PS) nanocarriers modulates the cellular biodistribution of rapamycin to change its immunosuppressive mechanism of action for enhanced efficacy while minimizing side effects. While oral rapamycin inhibits naive T cell proliferation directly, subcutaneously administered rapamycin-loaded polymersomes (rPS) instead modulated Ly-6Clow monocytes and tolerogenic semi-mature dendritic cells, with immunosuppression mediated by CD8+ Tregs and rare CD4+CD8+ double-positive T cells. As PEG-b-PPS PS are uniquely non-inflammatory, background immunostimulation from the vehicle was avoided, allowing immunomodulation to be primarily attributed to the cellular biodistribution of rapamycin. Repurposing mTOR inhibition significantly improved maintenance of normoglycemia in a clinically relevant, MHC-mismatched, allogeneic, intraportal (liver) islet transplantation model. These results demonstrate the ability of engineered nanocarriers to repurpose drugs for alternate routes of administration by rationally controlling cellular biodistribution.

中文翻译：

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皮下纳米疗法改变了雷帕霉素的免疫抑制机制，以增强同种异体胰岛移植物的生存能力

雷帕霉素是口服给药的免疫抑制剂，由于其生物利用度差和生物分布广泛而受到困扰。因此，该多效性mTOR抑制剂具有狭窄的治疗窗口，广泛的副作用并且提供了不足的移植保护。在这里，我们证明皮下雷帕霉素通过聚（乙二醇）-b-聚（丙烯硫醚）（PEG-b-PPS）聚合体（PS）纳米载体的传递可调节雷帕霉素的细胞生物分布，从而改变其免疫抑制作用机制，从而增强功效，同时最大程度减少副作用。口服雷帕霉素可直接抑制幼稚T细胞增殖，而皮下注射雷帕霉素负载的聚合物小体（rPS）则可调节Ly-6Clow单核细胞和耐受性半成熟树突状细胞，CD8 + Treg和稀有CD4 + CD8 +双阳性T细胞介导的免疫抑制。由于PEG-b-PPS PS具有独特的非炎症性，因此避免了来自媒介物的背景免疫刺激，从而使免疫调节主要归因于雷帕霉素的细胞生物分布。在临床相关的，MHC不匹配，同种异体，门静脉内（肝）胰岛移植模型中，重新采用mTOR抑制作用可显着改善正常血糖的维持。这些结果证明了工程化的纳米载体通过合理控制细胞的生物分布，将药物重新用于替代给药途径的能力。使得免疫调节主要归因于雷帕霉素的细胞生物分布。在临床相关的，MHC不匹配的同种异体，门静脉内（肝）胰岛移植模型中，重新采用mTOR抑制作用可显着改善正常血糖的维持。这些结果证明了工程化的纳米载体通过合理控制细胞的生物分布，将药物重新用于替代给药途径的能力。使得免疫调节主要归因于雷帕霉素的细胞生物分布。在临床相关的，MHC不匹配的同种异体，门静脉内（肝）胰岛移植模型中，重新采用mTOR抑制作用可显着改善正常血糖的维持。这些结果证明了工程化的纳米载体通过合理控制细胞的生物分布，将药物重新用于替代给药途径的能力。