Atrial structural remodelling including atrial hypertrophy and fibrosis is a key mediator of atrial fibrillation (AF). We previously demonstrated that the matricellular protein CCN5 elicits anti‐fibrotic and anti‐hypertrophic effects in left ventricles under pressure overload. We here determined the utility of CCN5 in ameliorating adverse atrial remodelling and arrhythmias in a murine model of angiotensin II (AngII) infusion. Advanced atrial structural remodelling was induced by AngII infusion in control mice and mice overexpressing CCN5 either through transgenesis (CCN5 Tg) or AAV9‐mediated gene transfer (AAV9‐CCN5). The mRNA levels of pro‐fibrotic and pro‐inflammatory genes were markedly up‐regulated by AngII infusion, which was significantly normalized by CCN5 overexpression. In vitro studies in isolated atrial fibroblasts demonstrated a marked reduction in AngII‐induced fibroblast trans‐differentiation in CCN5‐treated atria. Moreover, while AngII increased the expression of phosphorylated CaMKII and ryanodine receptor 2 levels in HL‐1 cells, these molecular features of AF were prevented by CCN5. Electrophysiological studies in ex vivo perfused hearts revealed a blunted susceptibility of the AAV9‐CCN5–treated hearts to rapid atrial pacing‐induced arrhythmias and concomitant reversal in AngII‐induced atrial action potential prolongation. These data demonstrate the utility of a gene transfer approach targeting CCN5 for reversal of adverse atrial structural and electrophysiological remodelling.

中文翻译：

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基质细胞蛋白CCN5可防止不良的心房结构和电重构。

包括心房肥大和纤维化在内的心房结构重塑是心房纤颤（AF）的关键介质。我们先前证明，在压力超负荷的情况下，基质细胞蛋白CCN5在左心室引起抗纤维化和抗肥大作用。在这里，我们确定了CCN5在改善小鼠血管紧张素II（AngII）输注模型中不利的心房重构和心律失常中的效用。AngII输注给对照小鼠和过表达CCN5的小鼠通过转基因（CCN5 Tg）或AAV9介导的基因转移（AAV9-CCN5）诱导了高级心房结构重塑。AngII输注可显着上调促纤维化和促炎基因的mRNA水平，而CCN5的过表达可将其显着标准化。在离体心房成纤维细胞中进行的体外研究表明，在CCN5处理的心房中，AngII诱导的成纤维细胞转分化显着降低。此外，尽管AngII增加HL-1细胞中磷酸化CaMKII和ryanodine受体2的表达，但CCN5阻止了AF的这些分子特征。在离体灌注心脏中进行的电生理研究表明，经AAV9-CCN5处理的心脏对快速心房起搏引起的心律不齐以及AngII引起的心房动作电位延长的逆转敏感性减弱。这些数据证明了靶向CCN5的基因转移方法可用于逆转不良的心房结构和电生理重塑。AngII增加HL-1细胞中磷酸化CaMKII和ryanodine受体2的表达，而CCN5阻止了AF的这些分子特征。在离体灌注心脏中进行的电生理研究表明，经AAV9-CCN5处理的心脏对快速心房起搏引起的心律不齐以及AngII引起的心房动作电位延长的逆转敏感性减弱。这些数据证明了靶向CCN5的基因转移方法可用于逆转不良的心房结构和电生理重塑。AngII增加HL-1细胞中磷酸化CaMKII和ryanodine受体2的表达，而CCN5阻止了AF的这些分子特征。在离体灌注心脏中进行的电生理研究表明，经AAV9-CCN5处理的心脏对快速心房起搏引起的心律不齐以及AngII引起的心房动作电位延长的逆转敏感性减弱。这些数据证明了靶向CCN5的基因转移方法可用于逆转不良的心房结构和电生理重塑。在离体灌注心脏中进行的电生理研究表明，经AAV9-CCN5处理的心脏对快速心房起搏引起的心律不齐以及AngII引起的心房动作电位延长的逆转敏感性减弱。这些数据证明了靶向CCN5的基因转移方法可用于逆转不良的心房结构和电生理重塑。在离体灌注心脏中进行的电生理研究表明，经AAV9-CCN5处理的心脏对快速心房起搏引起的心律不齐以及AngII引起的心房动作电位延长的逆转的敏感性减弱。这些数据证明靶向CCN5的基因转移方法可用于逆转不良的心房结构和电生理重塑。