OBJECTIVE Antipsychotic effects of immunomodulating drugs have been suggested; however, a thorough, comprehensive meta-analysis on the effect and safety of anti-inflammatory add-on treatment on psychotic disorders is lacking. METHOD Multiple databases were searched up until February 2020. Only double-blinded, randomized, placebo-controlled clinical trials (RCTs) were included. Primary outcomes were change in total psychopathology and adverse events. Secondary outcomes included amongst others, positive and negative symptoms, general psychopathology and cognitive domains. We performed random-effects meta-analyses estimating mean differences (MD) and standardized mean differences (SMD) for effect sizes. RESULTS Seventy RCTs (N=4104) were included, investigating either primarily anti-inflammatory drugs, i.e. drug developed for immunomodulation, such as NSAIDs, minocycline and monoclonal antibodies (k=15), or drugs with potential anti-inflammatory properties (k=55), e.g. neurosteroids, N-acetyl cysteine, estrogens, fatty acids, statins, and glitazones. Antipsychotics plus anti-inflammatory treatment, compared to antipsychotics plus placebo, was associated with a PANSS scale MD improvement of -4.57 (95%CI= -5.93 to -3.20) points, corresponding to a SMD effect size of -0.29 (95%CI= -0.40 to -0.19). Trials on schizophrenia (MD= -6.80; 95%CI, -9.08 to -4.52) showed greater improvement (p<0.01) than trials also including other psychotic disorders. However, primarily anti-inflammatory drugs (MD=4.00; 95%CI= -7.19 to -0.80) was not superior (p=0.69) to potential anti-inflammatory drugs (MD=4.71; 95%CI= -6.26 to -3.17). Furthermore, meta regression found that smaller studies showed significantly larger effect sizes than the larger studies (p=0.0085), and only 2 studies had low risk of bias on all domains. Small but significant effects were found on negative symptoms (MD= -1.29), positive symptoms (MD= -0.53), general psychopathology (MD= -1.50) and working memory (SMD= 0.21). No differences were found regarding adverse events, but only 26 studies reported hereon. CONCLUSIONS Anti-inflammatory add-on treatment to antipsychotics showed improvement of psychotic disorders; however, no superiority was found in primarily anti-inflammatory drugs raising the question of the mechanism behind the effect, and treatment effect might be overestimated due to the large number of small studies.

中文翻译：

---

抗炎药治疗精神障碍的有效性和安全性——综合系统评价和荟萃分析

目的 已提出免疫调节药物的抗精神病作用；然而，缺乏关于抗炎附加治疗对精神障碍的效果和安全性的彻底、全面的荟萃分析。方法 检索了多个数据库，直至 2020 年 2 月。仅纳入双盲、随机、安慰剂对照临床试验 (RCT)。主要结果是总体精神病理学和不良事件的变化。次要结果包括阳性和阴性症状、一般精神病理学和认知领域。我们进行了随机效应荟萃分析，估计效应大小的平均差异 (MD) 和标准化平均差异 (SMD)。结果 纳入了 70 项 RCT（N=4104），主要研究抗炎药，即为免疫调节而开发的药物，例如非甾体抗炎药、米诺环素和单克隆抗体 (k=15)，或具有潜在抗炎特性的药物 (k=55)，例如神经类固醇、N-乙酰半胱氨酸、雌激素、脂肪酸、他汀类药物和格列酮。与抗精神病药加安慰剂相比，抗精神病药加抗炎治疗与 PANSS 量表 MD 改善 -4.57（95%CI = -5.93 至 -3.20）点相关，对应的 SMD 效应大小为 -0.29（95%CI） = -0.40 到 -0.19）。精神分裂症的试验（MD= -6.80；95% CI，-9.08 至 -4.52）比还包括其他精神病的试验显示出更大的改善（p<0.01）。然而，主要抗炎药（MD=4.00；95%CI=-7.19 至 -0.80）并不优于（p=0.69）潜在抗炎药（MD=4.71；95%CI=-6.26 至 -3.17） ）。此外，元回归发现，较小的研究显示出比较大的研究显着更大的效应量（p = 0.0085），并且只有 2 项研究在所有领域的偏倚风险较低。在阴性症状 (MD= -1.29)、阳性症状 (MD= -0.53)、一般精神病理学 (MD= -1.50) 和工作记忆 (SMD= 0.21) 方面发现了小而显着的影响。在不良事件方面没有发现差异，但仅报告了 26 项研究。结论 抗精神病药的抗炎附加治疗显示出精神病的改善；然而，主要是抗炎药没有发现优势，引发了作用背后的机制问题，由于大量小型研究，治疗效果可能被高估。只有 2 项研究在所有领域的偏倚风险较低。在阴性症状 (MD= -1.29)、阳性症状 (MD= -0.53)、一般精神病理学 (MD= -1.50) 和工作记忆 (SMD= 0.21) 方面发现了小而显着的影响。在不良事件方面没有发现差异，但仅报告了 26 项研究。结论 抗精神病药的抗炎附加治疗显示出精神病的改善；然而，主要是抗炎药没有发现优势，引发了作用背后的机制问题，由于大量小型研究，治疗效果可能被高估。只有 2 项研究在所有领域的偏倚风险较低。在阴性症状 (MD= -1.29)、阳性症状 (MD= -0.53)、一般精神病理学 (MD= -1.50) 和工作记忆 (SMD= 0.21) 方面发现了小而显着的影响。在不良事件方面没有发现差异，但仅报告了 26 项研究。结论 抗精神病药的抗炎附加治疗显示出精神病的改善；然而，主要是抗炎药没有发现优势，引发了作用背后的机制问题，由于大量小型研究，治疗效果可能被高估。在不良事件方面没有发现差异，但仅报告了 26 项研究。结论 抗精神病药的抗炎附加治疗显示出精神病的改善；然而，主要是抗炎药没有发现优势，引发了作用背后的机制问题，由于大量小型研究，治疗效果可能被高估。在不良事件方面没有发现差异，但仅报告了 26 项研究。结论 抗精神病药的抗炎附加治疗显示出精神病的改善；然而，主要是抗炎药没有发现优势，引发了作用背后的机制问题，由于大量小型研究，治疗效果可能被高估。