In addition to adenosine-to-inosine RNA editing activities, ADAR1 has been shown to have various RNA editing independent activities including modulation of RNAi efficacy. We previously reported that ADAR1 forms a heterodimer complex with DICER and facilitates processing of pre-miRNAs to mature miRNAs. In addition to miRNA synthesis, DICER is involved in processing of long dsRNAs into small RNAs (endo-siRNAs). Generation of retrotransposon-derived endo-siRNAs by DICER and their functions in regulation of transcripts in mouse oocytes has been previously reported. However, the synthesis and functions of endo-siRNAs in somatic cells remain largely unknown. Here, we report that ADAR1 together with DICER generates endogenous small RNAs, Alu endo-siRNAs by cleaving long double-stranded regions of inverted Alu repeats. We identified AGO2-loaded Alu endo-siRNAs, which are highly expressed in commonly used cell lines. These Alu endo-siRNAs carrying both sense and antisense Alu sequences seem to target a set of genes containing a single Alu sequence, either antisense or sense, respectively, within their 3'UTR. In silico screening identified potential RNA silencing target genes for these Alu endo-siRNAs. We present results of a proof-of-concept experiment, in which sense Alu endo-siRNAs derived from AluSz and AluJr family elements target CUB Domain Containing Protein 1 mRNAs containing an antisense copy of AluJb in their 3'UTRs and consequently induce apoptosis in HeLa cells. Our results clearly indicate that Alu endo-siRNAs are functional also in somatic cells.

中文翻译：

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用 DICER/ADAR1 复合物加工 Alu 小 RNA 及其 RNAi 靶标

除了腺苷到肌苷 RNA 编辑活动之外，ADAR1 已被证明具有各种与 RNA 编辑无关的活动，包括调节 RNAi 功效。我们之前报道过 ADAR1 与 DICER 形成异二聚体复合物，并促进 pre-miRNA 加工成成熟 miRNA。除了 miRNA 合成外，DICER 还参与将长 dsRNA 加工成小 RNA（内切 siRNA）。先前已经报道了通过 DICER 产生逆转录转座子衍生的内切 siRNA 及其在调节小鼠卵母细胞转录中的功能。然而，体细胞中内切siRNAs的合成和功能在很大程度上仍然未知。在这里，我们报告 ADAR1 与 DICER 一起通过切割反向 Alu 重复序列的长双链区域产生内源性小 RNA，即 Alu 内切-siRNA。我们鉴定了载有 AGO2 的 Alu 内切 siRNA，它们在常用细胞系中高度表达。这些携带有义和反义 Alu 序​​列的 Alu 内切 siRNA 似乎靶向一组基因，它们分别在其 3'UTR 内含有一个反义或有义 Alu 序​​列。计算机筛选确定了这些 Alu 内切 siRNA 的潜在 RNA 沉默靶基因。我们展示了一个概念验证实验的结果，其中来自 AluSz 和 AluJr 家族元素的 Alu 内切-siRNA 靶向含有 CUB 结构域的蛋白质 1 mRNA，在其 3'UTR 中含有 AluJb 的反义拷贝，从而诱导 HeLa 细胞凋亡细胞。我们的结果清楚地表明 Alu 内切 siRNA 在体细胞中也有功能。这些携带有义和反义 Alu 序​​列的 Alu 内切 siRNA 似乎靶向一组基因，它们分别在其 3'UTR 内含有一个反义或有义 Alu 序​​列。计算机筛选确定了这些 Alu 内切 siRNA 的潜在 RNA 沉默靶基因。我们展示了一个概念验证实验的结果，其中来自 AluSz 和 AluJr 家族元素的 Alu 内切-siRNA 靶向含有 CUB 结构域的蛋白质 1 mRNA，在其 3'UTR 中含有 AluJb 的反义拷贝，从而诱导 HeLa 细胞凋亡细胞。我们的结果清楚地表明 Alu 内切 siRNA 在体细胞中也有功能。这些携带有义和反义 Alu 序​​列的 Alu 内切 siRNA 似乎靶向一组基因，它们分别在其 3'UTR 内含有一个反义或有义 Alu 序​​列。计算机筛选确定了这些 Alu 内切 siRNA 的潜在 RNA 沉默靶基因。我们展示了一个概念验证实验的结果，其中来自 AluSz 和 AluJr 家族元素的 Alu 内切-siRNA 靶向含有 CUB 结构域的蛋白质 1 mRNA，在其 3'UTR 中含有 AluJb 的反义拷贝，从而诱导 HeLa 细胞凋亡细胞。我们的结果清楚地表明 Alu 内切 siRNA 在体细胞中也有功能。计算机筛选确定了这些 Alu 内切 siRNA 的潜在 RNA 沉默靶基因。我们展示了一个概念验证实验的结果，其中来自 AluSz 和 AluJr 家族元素的 Alu 内切-siRNA 靶向含有 CUB 结构域的蛋白质 1 mRNA，在其 3'UTR 中含有 AluJb 的反义拷贝，从而诱导 HeLa 细胞凋亡细胞。我们的结果清楚地表明 Alu 内切 siRNA 在体细胞中也有功能。计算机筛选确定了这些 Alu 内切 siRNA 的潜在 RNA 沉默靶基因。我们展示了一个概念验证实验的结果，其中来自 AluSz 和 AluJr 家族元素的 Alu 内切-siRNA 靶向含有 CUB 结构域的蛋白质 1 mRNA，在其 3'UTR 中含有 AluJb 的反义拷贝，从而诱导 HeLa 细胞凋亡细胞。我们的结果清楚地表明 Alu 内切 siRNA 在体细胞中也有功能。