Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) is an extremely rare autosomal recessive disorder characterized by insensitivity to pain, inability to sweat and intellectual disability. CIPA is caused by mutations in the neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1 gene (NTRK1) that encodes the high-affinity receptor of nerve growth factor (NGF). Here, we present clinical and molecular findings in a 9-year-old girl with CIPA. The high-altitude indigenous Ecuadorian patient presented several health problems such as anhidrosis, bone fractures, self-mutilation, osteochondroma, intellectual disability and Riga-Fede disease. After the mutational analysis of NTRK1, the patient showed a clearly autosomal recessive inheritance pattern with the pathogenic mutation rs763758904 (Arg602*) and the second missense mutation rs80356677 (Asp674Tyr). Additionally, the genomic analysis showed 69 pathogenic and/or likely pathogenic variants in 46 genes possibly related to phenotypic heterogeneity, including the rs324420 variant in the FAAH gene. The gene ontology enrichment analysis showed 28 mutated genes involved in several biological processes. As a novel contribution, the protein-protein interaction network analysis showed that NTRK1, SPTBN2 and GRM6 interact with several proteins of the pain matrix involved in the response to stimulus and nervous system development. This is the first study that associates clinical, genomics and networking analyses in a Native American patient with consanguinity background in order to better understand CIPA pathogenesis.

中文翻译：

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一名高海拔美国厄瓜多尔土著患者对先天性无汗症疼痛不敏感的临床，基因组学和网络分析：一例病例报告。

先天性无汗症对疼痛的不敏感性（CIPA）是一种极为罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是对疼痛不敏感，对汗液无力和智力残疾。CIPA是由神经营养性酪氨酸激酶受体1型基因（NTRK1）的突变引起的，该基因编码神经生长因子（NGF）的高亲和力受体。在这里，我们介绍了一位9岁的CIPA女孩的临床和分子发现。高海拔的厄瓜多尔土著患者出现了一些健康问题，例如多汗症，骨折，自残，骨软骨瘤，智障和里加·费德病。在对NTRK1进行突变分析后，患者显示出明显的常染色体隐性遗传模式，其病原性突变为rs763758904（Arg602 *）和第二个错义突变rs80356677（Asp674Tyr）。另外，基因组分析显示了可能与表型异质性相关的46个基因中的69个致病和/或可能致病变体，包括FAAH基因中的rs324420变体。基因本体富集分析显示28个突变基因参与了多个生物学过程。蛋白质-蛋白质相互作用网络分析表明，NTRK1，SPTBN2和GRM6与疼痛基质中与刺激和神经系统发育反应有关的几种蛋白质相互作用，是一项新颖的贡献。这是第一项对具有血缘背景的美国原住民患者进行临床，基因组学和网络分析相关联的研究，目的是更好地了解CIPA的发病机理。包括FAAH基因中的rs324420变体。基因本体富集分析显示28个突变基因参与了多个生物学过程。蛋白质-蛋白质相互作用网络分析表明，NTRK1，SPTBN2和GRM6与疼痛基质中与刺激和神经系统发育反应有关的几种蛋白质相互作用，是一项新颖的贡献。这是第一项将具有血缘背景的美国原住民患者的临床，基因组学和网络分析联系起来的研究，目的是更好地了解CIPA的发病机理。包括FAAH基因中的rs324420变体。基因本体富集分析显示28个突变基因参与了多个生物学过程。蛋白质-蛋白质相互作用网络分析表明，NTRK1，SPTBN2和GRM6与疼痛基质中与刺激和神经系统发育反应有关的几种蛋白质相互作用，是一项新颖的贡献。这是第一项将具有血缘背景的美国原住民患者的临床，基因组学和网络分析联系起来的研究，目的是更好地了解CIPA的发病机理。SPTBN2和GRM6与疼痛基质的几种蛋白质相互作用，这些蛋白质参与对刺激和神经系统发育的反应。这是第一项对具有血缘背景的美国原住民患者进行临床，基因组学和网络分析相关联的研究，目的是更好地了解CIPA的发病机理。SPTBN2和GRM6与疼痛基质的几种蛋白质相互作用，这些蛋白质参与对刺激和神经系统发育的反应。这是第一项对具有血缘背景的美国原住民患者进行临床，基因组学和网络分析相关联的研究，目的是更好地了解CIPA的发病机理。