Apelin receptor (APJ) is a G protein-coupled receptor that contributes to many physiological processes and is emerging as a therapeutic target to treat a variety of diseases. For most disease indications the role of G protein vs β-arrestin signalling in mitigating disease pathophysiology remains poorly understood. This hinders the development of G protein biased APJ agonists, which have been proposed to have several advantages over balanced APJ signalling agonists. To elucidate the contribution of APJ β-arrestin signalling, we generated a transgenic mouse harbouring a point mutation (APJ I107A) that maintains full G protein activity but fails to recruit β-arrestin following receptor activation. APJ I107A mutant mice did not alter cardiac function at rest, following exercise challenge or in response to pressure overload induced cardiac hypertrophy. Additionally, APJ I107A mice have comparable body weights, plasma glucose and lipid levels relative to WT mice when fed a chow diet. However, APJ I107A mice showed significantly lower body weight, blood insulin levels, improved glucose tolerance and greater insulin sensitivity when fed a high-fat diet. Furthermore, loss of APJ β-arrestin signalling also affected fat composition and the expression of lipid metabolism related genes in adipose tissue from high-fat fed mice. Taken together, our results suggest that G protein biased APJ activation may be more effective for certain disease indications given that loss of APJ mediated β-arrestin signalling appears to mitigate several aspects of diet induced metabolic dysfunction.

中文翻译：

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APJ介导的β-arrestin信号传导的丧失可改善高脂饮食诱导的代谢功能障碍，但不会改变小鼠的心脏功能。

Apelin受体（APJ）是一种G蛋白偶联受体，可参与许多生理过程，并且正在成为治疗各种疾病的治疗靶标。对于大多数疾病适应症，人们对G蛋白与β-arrestin信号传导在减轻疾病病理生理学中的作用仍然知之甚少。这阻碍了G蛋白偏向的APJ激动剂的发展，已经提出其比平衡的APJ信号传导激动剂具有多个优点。为了阐明APJβ-arrestin信号传导的作用，我们产生了一个带有点突变的转基因小鼠（APJ I107A），该突变保持完整的G蛋白活性，但在受体激活后不能募集β-arrestin。APJ I107A突变小鼠在休息，运动挑战后或压力超负荷引起的心脏肥大时，均未改变心脏功能。另外，当喂以日常饮食时，APJ I107A小鼠的体重，血浆葡萄糖和脂质水平与WT小鼠相当。然而，喂高脂饮食时，APJ I107A小鼠显示出明显更低的体重，血液胰岛素水平，改善的葡萄糖耐量和更高的胰岛素敏感性。此外，APJβ-arrestin信号传导的丧失也影响高脂喂养小鼠脂肪组织中的脂肪组成和脂质代谢相关基因的表达。综上所述，我们的研究结果表明，考虑到APJ介导的β-arrestin信号的丧失似乎减轻了饮食引起的代谢功能障碍的某些方面，G蛋白偏倚的APJ活化可能对某些疾病适应症更为有效。进食日粮后相对于野生型小鼠的血浆葡萄糖和脂质水平。然而，喂高脂饮食时，APJ I107A小鼠显示出明显更低的体重，血液胰岛素水平，改善的葡萄糖耐量和更高的胰岛素敏感性。此外，APJβ-arrestin信号传导的丧失也影响高脂喂养小鼠脂肪组织中的脂肪组成和脂质代谢相关基因的表达。综上所述，我们的研究结果表明，考虑到APJ介导的β-arrestin信号的丧失似乎减轻了饮食引起的代谢功能障碍的某些方面，G蛋白偏倚的APJ活化可能对某些疾病适应症更为有效。进食日粮后相对于野生型小鼠的血浆葡萄糖和脂质水平。然而，喂高脂饮食时，APJ I107A小鼠显示出明显更低的体重，血液胰岛素水平，改善的葡萄糖耐量和更高的胰岛素敏感性。此外，APJβ-arrestin信号传导的丧失也影响高脂喂养小鼠脂肪组织中的脂肪组成和脂质代谢相关基因的表达。综上所述，我们的研究结果表明，考虑到APJ介导的β-arrestin信号的丧失似乎减轻了饮食引起的代谢功能障碍的某些方面，G蛋白偏倚的APJ活化可能对某些疾病适应症更为有效。此外，APJβ-arrestin信号传导的丧失也影响高脂喂养小鼠脂肪组织中的脂肪组成和脂质代谢相关基因的表达。综上所述，我们的研究结果表明，考虑到APJ介导的β-arrestin信号的丧失似乎减轻了饮食引起的代谢功能障碍的某些方面，G蛋白偏倚的APJ活化可能对某些疾病适应症更为有效。此外，APJβ-arrestin信号传导的丧失也影响高脂喂养小鼠脂肪组织中的脂肪组成和脂质代谢相关基因的表达。综上所述，我们的研究结果表明，考虑到APJ介导的β-arrestin信号的丧失似乎减轻了饮食引起的代谢功能障碍的某些方面，G蛋白偏倚的APJ活化可能对某些疾病适应症更为有效。