Cigarette smoke (CS) exposure increases the risk for acute respiratory distress syndrome in humans and promotes alveolar–capillary barrier permeability and acute lung injury in animal models. However, the underlying mechanisms are not well understood. Mitochondrial fusion and fission are essential for mitochondrial homeostasis in health and disease. In this study, we hypothesized that CS caused endothelial injury via an imbalance of mitochondrial fusion and fission and resultant mitochondrial oxidative stress and dysfunction. We noted that CS altered mitochondrial morphology by shortening mitochondrial networks and causing perinuclear accumulation of damaged mitochondria in primary rat lung microvascular endothelial cells. We also found that CS increased mitochondrial fission likely by decreasing Drp1-S637 and increasing FIS1, Drp1-S616 phosphorylation, mitochondrial translocation, and tetramerization and reduced mitochondrial fusion likely by decreasing Mfn2 in lung microvascular endothelial cells and mouse lungs. CS also caused aberrant mitophagy, increased mitochondrial oxidative stress, and reduced mitochondrial respiration. An inhibitor of mitochondrial fission and a mitochondria-specific antioxidant prevented CS-induced increased endothelial barrier dysfunction and apoptosis. Our data suggest that excessive mitochondrial fission and resultant oxidative stress are essential mediators of CS-induced endothelial injury and that inhibition of mitochondrial fission and mitochondria-specific antioxidants may be useful therapeutic strategies for CS-induced endothelial injury and associated pulmonary diseases.

香烟烟雾 (CS) 暴露会增加人类急性呼吸窘迫综合征的风险，并促进动物模型中的肺泡 - 毛细血管屏障通透性和急性肺损伤。然而，潜在的机制还不是很清楚。线粒体融合和裂变对于健康和疾病中的线粒体稳态至关重要。在这项研究中，我们假设 CS 通过线粒体融合和裂变的不平衡以及由此产生的线粒体氧化应激和功能障碍引起内皮损伤。我们注意到 CS 通过缩短线粒体网络并导致原代大鼠肺微血管内皮细胞中受损线粒体的核周积累来改变线粒体形态。我们还发现 CS 可能通过降低 Drp1-S637 和增加 FIS1 来增加线粒体裂变，Drp1-S616 磷酸化、线粒体易位和四聚化，并可能通过降低肺微血管内皮细胞和小鼠肺中的 Mfn2 来减少线粒体融合。CS 还导致异常线粒体自噬，增加线粒体氧化应激，并减少线粒体呼吸。线粒体裂变抑制剂和线粒体特异性抗氧化剂可防止 CS 诱导的内皮屏障功能障碍和细胞凋亡增加。我们的数据表明，过度的线粒体裂变和由此产生的氧化应激是 CS 诱导的内皮损伤的重要介质，抑制线粒体裂变和线粒体特异性抗氧化剂可能是 CS 诱导的内皮损伤和相关肺部疾病的有用治疗策略。可能是通过降低肺微血管内皮细胞和小鼠肺中的 Mfn2 来降低四聚化和线粒体融合。CS 还导致异常线粒体自噬，增加线粒体氧化应激，并减少线粒体呼吸。线粒体裂变抑制剂和线粒体特异性抗氧化剂可防止 CS 诱导的内皮屏障功能障碍和细胞凋亡增加。我们的数据表明，过度的线粒体裂变和由此产生的氧化应激是 CS 诱导的内皮损伤的重要介质，抑制线粒体裂变和线粒体特异性抗氧化剂可能是 CS 诱导的内皮损伤和相关肺部疾病的有用治疗策略。可能是通过降低肺微血管内皮细胞和小鼠肺中的 Mfn2 来降低四聚化和线粒体融合。CS 还导致异常线粒体自噬，增加线粒体氧化应激，并减少线粒体呼吸。线粒体裂变抑制剂和线粒体特异性抗氧化剂可防止 CS 诱导的内皮屏障功能障碍和细胞凋亡增加。我们的数据表明，过度的线粒体裂变和由此产生的氧化应激是 CS 诱导的内皮损伤的重要介质，抑制线粒体裂变和线粒体特异性抗氧化剂可能是 CS 诱导的内皮损伤和相关肺部疾病的有用治疗策略。CS 还导致异常线粒体自噬，增加线粒体氧化应激，并减少线粒体呼吸。线粒体裂变抑制剂和线粒体特异性抗氧化剂可防止 CS 诱导的内皮屏障功能障碍和细胞凋亡增加。我们的数据表明，过度的线粒体裂变和由此产生的氧化应激是 CS 诱导的内皮损伤的重要介质，抑制线粒体裂变和线粒体特异性抗氧化剂可能是 CS 诱导的内皮损伤和相关肺部疾病的有用治疗策略。CS 还导致异常线粒体自噬，增加线粒体氧化应激，并减少线粒体呼吸。线粒体裂变抑制剂和线粒体特异性抗氧化剂可防止 CS 诱导的内皮屏障功能障碍和细胞凋亡增加。我们的数据表明，过度的线粒体裂变和由此产生的氧化应激是 CS 诱导的内皮损伤的重要介质，抑制线粒体裂变和线粒体特异性抗氧化剂可能是 CS 诱导的内皮损伤和相关肺部疾病的有用治疗策略。线粒体裂变抑制剂和线粒体特异性抗氧化剂可防止 CS 诱导的内皮屏障功能障碍和细胞凋亡增加。我们的数据表明，过度的线粒体裂变和由此产生的氧化应激是 CS 诱导的内皮损伤的重要介质，抑制线粒体裂变和线粒体特异性抗氧化剂可能是 CS 诱导的内皮损伤和相关肺部疾病的有用治疗策略。线粒体裂变抑制剂和线粒体特异性抗氧化剂可防止 CS 诱导的内皮屏障功能障碍和细胞凋亡增加。我们的数据表明，过度的线粒体裂变和由此产生的氧化应激是 CS 诱导的内皮损伤的重要介质，抑制线粒体裂变和线粒体特异性抗氧化剂可能是 CS 诱导的内皮损伤和相关肺部疾病的有用治疗策略。