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CSDE1 is a Post-Transcriptional Regulator of the LDL Receptor
bioRxiv - Genomics Pub Date : 2021-06-27 , DOI: 10.1101/2020.08.03.235028
Geoffrey A. Smith , Akhil Pampana , Pradeep Natarajan , Kevan M. Shokat , John S. Chorba

The low-density lipoprotein receptor (LDLR) controls cellular delivery of cholesterol and clears LDL from the bloodstream, protecting against atherosclerotic heart disease, the leading cause of death in the United States. We therefore sought to identify regulators of the LDLR beyond the targets of current clinical therapies and known causes of familial hypercholesterolemia. We show that Cold Shock Domain-Containing Protein E1 (CSDE1) enhances hepatic LDLR mRNA decay via its 3′ untranslated region to regulate atherogenic lipoproteins in vivo. Using parallel phenotypic genome-wide CRISPR interference screens, we found 40 specific regulators of the LDLR left unidentified by observational human genetics. Among these, we show that CSDE1 regulates the LDLR at least as strongly as the mechanistically distinct pathways exploited by the best available clinical therapies: statins and PCSK9 inhibitors. Additionally, we show that hepatic gene silencing of Csde1 treats diet-induced dyslipidemia in mice better than that of Pcsk9. Our results reveal the therapeutic potential of manipulating a newly identified key factor in the post-transcriptional regulation of the LDLR mRNA for the prevention of cardiovascular disease. We anticipate that our approach of modelling a clinically relevant phenotype in a forward genetic screen, followed by mechanistic pharmacologic dissection and in vivo validation, will serve as a generalizable template for the identification of therapeutic targets in other human disease states.

中文翻译:

CSDE1 是 LDL 受体的转录后调节剂

低密度脂蛋白受体 (LDLR) 控制胆固醇的细胞传递并清除血液中的低密度脂蛋白,从而预防动脉粥样硬化性心脏病,这是美国的主要死因。因此,我们试图确定当前临床治疗目标和家族性高胆固醇血症已知原因之外的 LDLR 调节剂。我们表明,冷休克域含蛋白 E1(CSDE1)通过其 3' 非翻译区增强肝脏 LDLR mRNA 衰减,从而在体内调节致动脉粥样硬化的脂蛋白。使用平行表型全基因组 CRISPR 干扰筛选,我们发现了 40 个 LDLR 的特定调节器,这些调节器未被观察性人类遗传学识别。在这些当中,我们表明,CSDE1 对 LDLR 的调节至少与最佳可用临床疗法(他汀类药物和 PCSK9 抑制剂)所利用的机制上不同的途径一样强烈。此外,我们表明 Csde1 的肝脏基因沉默比 Pcsk9 更好地治疗小鼠饮食诱导的血脂异常。我们的结果揭示了操纵新发现的 LDLR mRNA 转录后调节关键因素以预防心血管疾病的治疗潜力。我们预计,我们在正向遗传筛选中对临床相关表型进行建模,然后进行机械药理学解剖和体内验证的方法将作为可推广的模板,用于在其他人类疾病状态下识别治疗靶点。我们表明 Csde1 的肝脏基因沉默比 Pcsk9 更好地治疗小鼠饮食诱导的血脂异常。我们的结果揭示了操纵新发现的 LDLR mRNA 转录后调节关键因素以预防心血管疾病的治疗潜力。我们预计,我们在正向遗传筛选中对临床相关表型进行建模,然后进行机械药理学解剖和体内验证的方法将作为可推广的模板,用于在其他人类疾病状态下识别治疗靶点。我们表明 Csde1 的肝脏基因沉默比 Pcsk9 更好地治疗小鼠饮食诱导的血脂异常。我们的结果揭示了操纵新发现的 LDLR mRNA 转录后调节关键因素以预防心血管疾病的治疗潜力。我们预计,我们在正向遗传筛选中对临床相关表型进行建模,然后进行机械药理学解剖和体内验证的方法将作为可推广的模板,用于在其他人类疾病状态下识别治疗靶点。我们的结果揭示了操纵新发现的 LDLR mRNA 转录后调节关键因素以预防心血管疾病的治疗潜力。我们预计,我们在正向遗传筛选中对临床相关表型进行建模,然后进行机械药理学解剖和体内验证的方法将作为可推广的模板,用于在其他人类疾病状态下识别治疗靶点。我们的结果揭示了操纵新发现的 LDLR mRNA 转录后调节关键因素以预防心血管疾病的治疗潜力。我们预计,我们在正向遗传筛选中对临床相关表型进行建模,然后进行机械药理学解剖和体内验证的方法将作为可推广的模板,用于在其他人类疾病状态下识别治疗靶点。
更新日期:2021-06-28
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