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PDIA3 regulates trophoblast apoptosis and proliferation in preeclampsia via MDM2/p53 pathway
Reproduction ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-08-01 , DOI: 10.1530/rep-20-0156
Hui-Qin Mo 1, 2 , Fu-Ju Tian 1, 2 , Xiao-Ling Ma 1, 2 , Yu-Chen Zhang 1, 2 , Cheng-Xi Zhang 1, 2 , Wei-Hong Zeng 1, 2 , Yan Zhang 3 , Yi Lin 1, 2
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Protein disulfide isomerase 3 (PDIA3) is a chaperone protein that modulates the folding of newly synthesized glycoproteins, has isomerase and redox activity, and has been implicated in the pathogenesis of many diseases. However, the role of PDIA3 in pregnancy-associated diseases remains largely unknown. Our present study reveals a key role for PDIA3 in the biology of placental trophoblasts from women with preeclampsia (PE). Immunohistochemistry and Western blot analysis revealed that PDIA3 expression was decreased in villous trophoblasts from women with PE compared to normotensive pregnancies. Further, using a Cell Counting Kit-8 assay, flow cytometry, and 5-ethynyl-2'-deoxyuridine (EdU) staining, we found that siRNA-mediated PDIA3 knockdown significantly promoted apoptosis and inhibited proliferation in the HTR8/SVneo cell line, while overexpression of PDIA3 reversed these effects. Furthermore, RNA sequencing and Western blot analysis demonstrated that knockdown of PDIA3 inhibited MDM2 protein expression in HTR8 cells, concurrent with marked elevation of p53 and p21 expression. Conversely, overexpression of PDIA3 had the opposite effects. Immunohistochemistry and Western blot further revealed that MDM2 protein expression was downregulated and p21 was increased in trophoblasts of women with PE compared to women with normotensive pregnancies. Our findings indicate that PDIA3 expression is decreased in the trophoblasts of women with PE, and decreased PDIA3 induces trophoblast apoptosis and represses trophoblast proliferation through regulating the MDM2/p53/p21 pathway.

中文翻译:

PDIA3通过MDM2/p53通路调节先兆子痫的滋养细胞凋亡和增殖

蛋白质二硫化物异构酶 3 (PDIA3) 是一种分子伴侣蛋白,可调节新合成糖蛋白的折叠,具有异构酶和氧化还原活性,并与许多疾病的发病机制有关。然而,PDIA3 在妊娠相关疾病中的作用仍然未知。我们目前的研究揭示了 PDIA3 在先兆子痫 (PE) 女性胎盘滋养细胞生物学中的关键作用。免疫组织化学和蛋白质印迹分析显示,与血压正常的妊娠相比,PE 女性的绒毛滋养层细胞中 PDIA3 的表达降低。此外,使用 Cell Counting Kit-8 检测、流式细胞术和 5-ethynyl-2'-deoxyuridine (EdU) 染色,我们发现 siRNA 介导的 PDIA3 敲低显着促进了 HTR8/SVneo 细胞系的细胞凋亡并抑制了增殖,而 PDIA3 的过度表达逆转了这些影响。此外,RNA 测序和蛋白质印迹分析表明,PDIA3 的敲低抑制了 HTR8 细胞中 MDM2 蛋白的表达,同时 p53 和 p21 表达显着升高。相反,PDIA3 的过度表达具有相反的效果。免疫组织化学和蛋白质印迹进一步显示,与血压正常的孕妇相比,PE 妇女的滋养层细胞中 MDM2 蛋白表达下调,p21 增加。我们的研究结果表明,PE 女性滋养层细胞中 PDIA3 的表达降低,并且 PDIA3 的降低通过调节 MDM2/p53/p21 通路诱导滋养层细胞凋亡并抑制滋养层细胞增殖。RNA 测序和蛋白质印迹分析表明,PDIA3 的敲低抑制了 HTR8 细胞中 MDM2 蛋白的表达,同时 p53 和 p21 表达显着升高。相反,PDIA3 的过度表达具有相反的效果。免疫组织化学和蛋白质印迹进一步显示,与血压正常的孕妇相比,PE 妇女的滋养层细胞中 MDM2 蛋白表达下调,p21 增加。我们的研究结果表明,PE 女性滋养层细胞中 PDIA3 的表达降低,并且 PDIA3 的降低通过调节 MDM2/p53/p21 通路诱导滋养层细胞凋亡并抑制滋养层细胞增殖。RNA 测序和蛋白质印迹分析表明,PDIA3 的敲低抑制了 HTR8 细胞中 MDM2 蛋白的表达,同时 p53 和 p21 表达显着升高。相反,PDIA3 的过度表达具有相反的效果。免疫组织化学和蛋白质印迹进一步显示,与血压正常的孕妇相比,PE 妇女的滋养层细胞中 MDM2 蛋白表达下调,p21 增加。我们的研究结果表明,PE 女性滋养层细胞中 PDIA3 的表达降低,并且 PDIA3 的降低通过调节 MDM2/p53/p21 通路诱导滋养层细胞凋亡并抑制滋养层细胞增殖。PDIA3的过表达具有相反的效果。免疫组织化学和蛋白质印迹进一步显示,与血压正常的孕妇相比,PE 妇女的滋养层细胞中 MDM2 蛋白表达下调,p21 增加。我们的研究结果表明,PE 女性滋养层细胞中 PDIA3 的表达降低,并且 PDIA3 的降低通过调节 MDM2/p53/p21 通路诱导滋养层细胞凋亡并抑制滋养层细胞增殖。PDIA3的过表达具有相反的效果。免疫组织化学和蛋白质印迹进一步显示,与血压正常的孕妇相比,PE 妇女的滋养层细胞中 MDM2 蛋白表达下调,p21 增加。我们的研究结果表明,PE 女性滋养层细胞中 PDIA3 的表达降低,并且 PDIA3 的降低通过调节 MDM2/p53/p21 通路诱导滋养层细胞凋亡并抑制滋养层细胞增殖。
更新日期:2020-08-01
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