Bile acids (BAs) are lipid emulsifying metabolites synthesized in hepatocytes and maintained in vivo through enterohepatic circulation between the liver and small intestine. As detergents, BAs can cause toxicity and inflammation in enterohepatic tissues. Nuclear receptors maintain BA homeostasis in hepatocytes and enterocytes, but it is unclear how mucosal immune cells tolerate high BA concentrations in the small intestine lamina propria (siLP). We previously reported that CD4<sup+sup> T effector (Teff) cells upregulate expression of the xenobiotic transporter MDR1/ABCB1 in the siLP to prevent BA toxicity and suppress Crohns disease-like small bowel inflammation. Here, we identify the nuclear xenobiotic receptor, constitutive androstane receptor (CAR/NR1I3), as a regulator of MDR1 expression in T cells, and safeguard against BA toxicity and inflammation in the small intestine. CAR was activated and induced large-scale transcriptional reprograming in Teff cells infiltrating the siLP, but not the colon. CAR induced expression of detoxifying enzymes and transporters in siLP Teff cells, as in hepatocytes, but also the key anti-inflammatory cytokine, Il10. Accordingly, CAR-deficiency in T cells exacerbated, whereas pharmacologic CAR activation suppressed, BA-driven ileitis in T cell-reconstituted Rag-deficient mice. These data suggest that CAR acts locally in small intestinal T cells to detoxify BAs and resolve inflammation. Activation of this program offers an unexpected strategy to treat small bowel Crohns disease, and provides evidence of lymphocyte sub-specialization within the small intestine.

中文翻译：

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CAR / Nr1i3指导T细胞适应小肠中的胆汁酸

胆汁酸（BAs）是在肝细胞中合成的脂质乳化代谢产物，通过肝脏和小肠之间的肝肠循环在体内得以维持。BA作为清洁剂，可在肝肠组织中引起毒性和炎症。核受体维持肝细胞和肠上皮细胞的BA稳态，但尚不清楚粘膜免疫细胞如何耐受小肠固有层（siLP）中的高BA浓度。我们先前曾报道CD4sup + sup T效应（Teff）细胞上调siLP中异源转运蛋白MDR1 / ABCB1的表达，以预防BA毒性并抑制克罗恩氏病样小肠炎症。在这里，我们确定了核异源生物受体，组成型雄烷烃受体（CAR / NR1I3），作为T细胞中MDR1表达的调节剂，并防止小肠中BA的毒性和炎症。CAR被激活并在浸入siLP的Teff细胞中诱导了大规模的转录重编程，但未浸入结肠。与肝细胞一样，CAR可以在siLP Teff细胞中诱导解毒酶和转运蛋白的表达，但也可以诱导关键的抗炎细胞因子Il10。因此，在T细胞重组的Rag缺陷小鼠中，T细胞中的CAR缺陷加剧，而药理学的CAR激活被抑制，BA驱动的回肠炎。这些数据表明，CAR在小肠T细胞中局部起作用，以使BA解毒并解决炎症。该程序的激活提供了治疗小肠克罗恩病的出乎意料的策略，并提供了小肠内淋巴细胞亚专业化的证据。CAR被激活并在浸入siLP的Teff细胞中诱导了大规模的转录重编程，但未浸入结肠。与肝细胞一样，CAR可以在siLP Teff细胞中诱导解毒酶和转运蛋白的表达，但也可以诱导关键的抗炎细胞因子Il10。因此，在T细胞重组的Rag缺陷小鼠中，T细胞中的CAR缺陷加剧，而药理学的CAR激活被抑制，BA驱动的回肠炎。这些数据表明，CAR在小肠T细胞中局部起作用，以使BA解毒并解决炎症。该程序的激活提供了治疗小肠克罗恩病的出乎意料的策略，并提供了小肠内淋巴细胞亚专业化的证据。CAR被激活并在浸入siLP的Teff细胞中诱导了大规模的转录重编程，但未浸入结肠。与肝细胞一样，CAR可以在siLP Teff细胞中诱导解毒酶和转运蛋白的表达，但也可以诱导关键的抗炎细胞因子Il10。因此，在T细胞重组的Rag缺陷小鼠中，T细胞中的CAR缺陷加剧，而药理学的CAR激活被抑制，BA驱动的回肠炎。这些数据表明，CAR在小肠T细胞中局部起作用，以使BA解毒并解决炎症。该程序的激活提供了治疗小肠克罗恩病的出乎意料的策略，并提供了小肠内淋巴细胞亚专业化的证据。与肝细胞一样，CAR可以在siLP Teff细胞中诱导解毒酶和转运蛋白的表达，但也可以诱导关键的抗炎细胞因子Il10。因此，在T细胞重组的Rag缺陷小鼠中，T细胞中的CAR缺陷加剧，而药理学的CAR激活被抑制，BA驱动的回肠炎。这些数据表明，CAR在小肠T细胞中局部起作用，以使BA解毒并解决炎症。该程序的激活提供了治疗小肠克罗恩病的出乎意料的策略，并提供了小肠内淋巴细胞亚专业化的证据。与肝细胞一样，CAR可以在siLP Teff细胞中诱导解毒酶和转运蛋白的表达，但也可以诱导关键的抗炎细胞因子Il10。因此，在T细胞重组的Rag缺陷小鼠中，T细胞中的CAR缺陷加剧，而药理学的CAR激活被抑制，BA驱动的回肠炎。这些数据表明，CAR在小肠T细胞中局部起作用，以使BA解毒并解决炎症。该程序的激活提供了治疗小肠克罗恩病的出乎意料的策略，并提供了小肠内淋巴细胞亚专业化的证据。T细胞重组Rag缺陷小鼠的BA驱动性回肠炎。这些数据表明，CAR在小肠T细胞中局部起作用，以使BA解毒并解决炎症。该程序的激活提供了治疗小肠克罗恩病的出乎意料的策略，并提供了小肠内淋巴细胞亚专业化的证据。T细胞重组Rag缺陷小鼠的BA驱动性回肠炎。这些数据表明，CAR在小肠T细胞中局部起作用，以使BA解毒并解决炎症。该程序的激活提供了治疗小肠克罗恩病的出乎意料的策略，并提供了小肠内淋巴细胞亚专业化的证据。