HIV-associated neurocognitive disorders (HANDs) are a frequent outcome of HIV infection. Effective treatment of HIV infection has reduced the rate of progression and severity but not the overall prevalence of HANDs, suggesting ongoing pathological process even when viral replication is suppressed. In this study, we investigated how HIV-1 protein Nef secreted in extracellular vesicles (exNef) impairs neuronal functionality. ExNef were rapidly taken up by neural cells in vitro, reducing the abundance of ABC transporter A1 (ABCA1) and thus cholesterol efflux and increasing the abundance and modifying lipid rafts in neuronal plasma membranes. ExNef caused a redistribution of amyloid precursor protein (APP) and Tau to lipid rafts and increased the abundance of these proteins, as well as of Aβ42. ExNef further potentiated phosphorylation of Tau and activation of inflammatory pathways. These changes were accompanied by neuronal functional impairment. Disruption of lipid rafts with cyclodextrin reversed the phenotype. Short-term treatment of C57BL/6 mice with either purified recombinant Nef or exNef similarly resulted in reduced abundance of ABCA1 and elevated abundance of APP in brain tissue. The abundance of ABCA1 in brain tissue of HIV-infected human subjects diagnosed with HAND was lower, and the abundance of lipid rafts was higher compared with HIV-negative individuals. Levels of APP and Tau in brain tissue correlated with the abundance of Nef. Thus, modification of neuronal cholesterol trafficking and of lipid rafts by Nef may contribute to early stages of neurodegeneration and pathogenesis in HAND.

中文翻译：

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携带 HIV-1 蛋白 Nef 的细胞外囊泡对脂筏的修饰诱导淀粉样前体蛋白和 Tau 的重新分布，导致神经元功能障碍。

HIV 相关神经认知障碍 (HAND) 是 HIV 感染的常见结果。HIV 感染的有效治疗降低了进展速度和严重程度，但并未降低 HAND 的总体流行率，这表明即使病毒复制受到抑制，病理过程仍在继续。在这项研究中，我们调查了细胞外囊泡 (exNef) 中分泌的 HIV-1 蛋白 Nef 如何损害神经元功能。ExNef 在体外被神经细胞迅速吸收，降低了 ABC 转运蛋白 A1 (ABCA1) 的丰度，从而减少了胆固醇流出，增加了丰度并改变了神经元质膜中的脂筏。ExNef 导致淀粉样前体蛋白 (APP) 和 Tau 重新分布到脂筏，并增加了这些蛋白质以及 Aβ42 的丰度。ExNef 进一步增强了 Tau 的磷酸化和炎症通路的激活。这些变化伴随着神经元功能障碍。用环糊精破坏脂筏逆转了表型。用纯化的重组 Nef 或 exNef 对 C57BL/6 小鼠进行短期治疗，同样导致脑组织中 ABCA1 丰度降低和 APP 丰度升高。与 HIV 阴性个体相比，被诊断为 HAND 的 HIV 感染人类受试者脑组织中 ABCA1 的丰度较低，而脂筏的丰度较高。脑组织中 APP 和 Tau 的水平与 Nef 的丰度相关。因此，Nef 对神经元胆固醇运输和脂筏的修饰可能有助于手部神经变性和发病机制的早期阶段。这些变化伴随着神经元功能障碍。用环糊精破坏脂筏逆转了表型。用纯化的重组 Nef 或 exNef 对 C57BL/6 小鼠进行短期治疗，同样导致脑组织中 ABCA1 丰度降低和 APP 丰度升高。与 HIV 阴性个体相比，被诊断为 HAND 的 HIV 感染人类受试者脑组织中 ABCA1 的丰度较低，而脂筏的丰度较高。脑组织中 APP 和 Tau 的水平与 Nef 的丰度相关。因此，Nef 对神经元胆固醇运输和脂筏的修饰可能有助于 HAND 神经变性和发病机制的早期阶段。这些变化伴随着神经元功能障碍。用环糊精破坏脂筏逆转了表型。用纯化的重组 Nef 或 exNef 对 C57BL/6 小鼠进行短期治疗，同样导致脑组织中 ABCA1 丰度降低和 APP 丰度升高。与 HIV 阴性个体相比，被诊断为 HAND 的 HIV 感染人类受试者脑组织中 ABCA1 的丰度较低，而脂筏的丰度较高。脑组织中 APP 和 Tau 的水平与 Nef 的丰度相关。因此，Nef 对神经元胆固醇运输和脂筏的修饰可能有助于手部神经变性和发病机制的早期阶段。用环糊精破坏脂筏逆转了表型。用纯化的重组 Nef 或 exNef 对 C57BL/6 小鼠进行短期治疗，同样导致脑组织中 ABCA1 丰度降低和 APP 丰度升高。与 HIV 阴性个体相比，被诊断为 HAND 的 HIV 感染人类受试者脑组织中 ABCA1 的丰度较低，而脂筏的丰度较高。脑组织中 APP 和 Tau 的水平与 Nef 的丰度相关。因此，Nef 对神经元胆固醇运输和脂筏的修饰可能有助于手部神经变性和发病机制的早期阶段。用环糊精破坏脂筏逆转了表型。用纯化的重组 Nef 或 exNef 对 C57BL/6 小鼠进行短期治疗，同样导致脑组织中 ABCA1 丰度降低和 APP 丰度升高。与 HIV 阴性个体相比，被诊断为 HAND 的 HIV 感染人类受试者脑组织中 ABCA1 的丰度较低，而脂筏的丰度较高。脑组织中 APP 和 Tau 的水平与 Nef 的丰度相关。因此，Nef 对神经元胆固醇运输和脂筏的修饰可能有助于手部神经变性和发病机制的早期阶段。与 HIV 阴性个体相比，被诊断为 HAND 的 HIV 感染人类受试者脑组织中 ABCA1 的丰度较低，而脂筏的丰度较高。脑组织中 APP 和 Tau 的水平与 Nef 的丰度相关。因此，Nef 对神经元胆固醇运输和脂筏的修饰可能有助于手部神经变性和发病机制的早期阶段。与 HIV 阴性个体相比，被诊断为 HAND 的 HIV 感染人类受试者脑组织中 ABCA1 的丰度较低，而脂筏的丰度较高。脑组织中 APP 和 Tau 的水平与 Nef 的丰度相关。因此，Nef 对神经元胆固醇运输和脂筏的修饰可能有助于手部神经变性和发病机制的早期阶段。