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Synthesis and Antitrypanosomal Activity of 1,4-Disubstituted Triazole Compounds Based on a 2-Nitroimidazole Scaffold: a Structure-Activity Relationship Study.
ChemMedChem ( IF 3.4 ) Pub Date : 2020-07-29 , DOI: 10.1002/cmdc.202000460 Elvis L F Assunção 1 , Diego B Carvalho 1 , Amarith R das Neves 1 , Cristiane Y Kawasoko Shiguemotto 1 , Gisele B Portapilla 2 , Sergio de Albuquerque 2 , Adriano C M Baroni 1
ChemMedChem ( IF 3.4 ) Pub Date : 2020-07-29 , DOI: 10.1002/cmdc.202000460 Elvis L F Assunção 1 , Diego B Carvalho 1 , Amarith R das Neves 1 , Cristiane Y Kawasoko Shiguemotto 1 , Gisele B Portapilla 2 , Sergio de Albuquerque 2 , Adriano C M Baroni 1
Affiliation
Chagas disease affects 6–8 million people worldwide, remaining a public health concern. Toxicity, several adverse effects and inefficiency in the chronic stage of the disease are the major challenges regarding the available treatment protocols. This work involved the synthesis of twenty‐two 1,4‐disubstituted‐1,2,3‐triazole analogues of benznidazole (BZN), by using a click chemistry strategy. Analogues were obtained in moderate to good yields (40‐97 %). Antitrypanosomal activity was evaluated against the amastigote forms of Trypanosoma cruzi. Compound 8 a (4‐(2‐nitro‐1H‐imidazol‐1‐yl)methyl)‐1‐phenyl‐1H‐1,2,3‐triazole) without substituents on phenyl ring showed similar biological activity to BZN (IC50=3.0 μM, SI>65.3), with an IC50=3.1 μM and SI>64.5. Compound 8 o (3,4‐di‐OCH3−Ph) with IC50 = 0.65 μM was five‐fold more active than BZN, and showed an excellent selectivity index (SI>307.7). Compound 8 v (3‐NO2, 4‐CH3−Ph) with IC50=1.2 μM and relevant SI>166.7, also exhibited higher activity than BZN. SAR analysis exhibited a pattern regarding antitrypanosomal activity relative to BZN, in compounds with electron‐withdrawing groups (Hammett σ+) at position 3, and electron‐donating groups (Hammett σ‐) at position 4, as observed in 8 o and 8 v. Further research might explore in vivo antitrypanosomal activity of promising analogues 8 a, 8 o, and 8 v. Overall, this study indicates that approaches such as the bioisosteric replacement of amide group by 1,2,3‐triazole ring, the use of click chemistry as a synthesis strategy, and design tools like Craig‐plot and Topliss tree are promising alternatives to drug discovery.
中文翻译:
基于 2-硝基咪唑支架的 1,4-二取代三唑化合物的合成和抗锥虫活性:结构-活性关系研究。
恰加斯病影响全球 6-800 万人,仍然是一个公共卫生问题。在疾病的慢性阶段,毒性、一些不良反应和低效率是现有治疗方案面临的主要挑战。这项工作涉及使用点击化学策略合成二十二个 1,4-二取代的 1,2,3-三唑类似物的苯并硝唑 (BZN)。以中等至良好的产率 (40-97%) 获得类似物。针对克氏锥虫的无鞭毛体形式评估了抗锥虫活性。苯环上无取代基的化合物8a(4-(2-硝基-1 H-咪唑-1-基)甲基)-1-苯基-1 H -1,2,3-三唑)显示出与BZN相似的生物活性(集成电路50=3.0 μM,SI>65.3),IC 50 =3.1 μM,SI>64.5。IC 50 = 0.65 μM 的化合物8 o (3,4- di- OCH 3 -Ph) 的活性是 BZN 的五倍,并显示出极好的选择性指数 (SI>307.7)。具有 IC 50 =1.2 μM 和相关 SI>166.7 的化合物8 v (3-NO 2 , 4-CH 3 -Ph)也表现出比 BZN 更高的活性。在第 3 位具有吸电子基团 (Hammett σ+) 和在第 4 位具有供电子基团 (Hammett σ-) 的化合物中,SAR 分析显示出相对于 BZN 的抗锥虫活性模式,如在8 o和8 v 中观察到的. 进一步的研究可能有前途的类似物的体内抗锥体活动探索8,8点,和8V时。总体而言,这项研究表明,诸如用 1,2,3-三唑环生物等排置换酰胺基团、使用点击化学作为合成策略以及 Craig-plot 和 Topliss 树等设计工具等方法是有前景的药物替代品。发现。
更新日期:2020-07-29
中文翻译:
基于 2-硝基咪唑支架的 1,4-二取代三唑化合物的合成和抗锥虫活性:结构-活性关系研究。
恰加斯病影响全球 6-800 万人,仍然是一个公共卫生问题。在疾病的慢性阶段,毒性、一些不良反应和低效率是现有治疗方案面临的主要挑战。这项工作涉及使用点击化学策略合成二十二个 1,4-二取代的 1,2,3-三唑类似物的苯并硝唑 (BZN)。以中等至良好的产率 (40-97%) 获得类似物。针对克氏锥虫的无鞭毛体形式评估了抗锥虫活性。苯环上无取代基的化合物8a(4-(2-硝基-1 H-咪唑-1-基)甲基)-1-苯基-1 H -1,2,3-三唑)显示出与BZN相似的生物活性(集成电路50=3.0 μM,SI>65.3),IC 50 =3.1 μM,SI>64.5。IC 50 = 0.65 μM 的化合物8 o (3,4- di- OCH 3 -Ph) 的活性是 BZN 的五倍,并显示出极好的选择性指数 (SI>307.7)。具有 IC 50 =1.2 μM 和相关 SI>166.7 的化合物8 v (3-NO 2 , 4-CH 3 -Ph)也表现出比 BZN 更高的活性。在第 3 位具有吸电子基团 (Hammett σ+) 和在第 4 位具有供电子基团 (Hammett σ-) 的化合物中,SAR 分析显示出相对于 BZN 的抗锥虫活性模式,如在8 o和8 v 中观察到的. 进一步的研究可能有前途的类似物的体内抗锥体活动探索8,8点,和8V时。总体而言,这项研究表明,诸如用 1,2,3-三唑环生物等排置换酰胺基团、使用点击化学作为合成策略以及 Craig-plot 和 Topliss 树等设计工具等方法是有前景的药物替代品。发现。